[发明专利]美托咪定衍生物的左旋对映体的药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及一些咪唑衍生物的左旋对映体在预防或治疗与肾上腺素能的α-2受体表达过剩或超致敏作用有关的疾病以及在这类疾病诊断中的用途。本发明还涉及包含这类咪唑衍生物的药物组合物。

用于本发明的咪唑衍生物是通式为I的化合物的左旋异构体或者是其生理上可接受的酯或盐，其中R₁是C₁-C₂的烷基，R₂到R₄每个取代基可以相同也可以不同，并且它们分别是氢原子、C₁-C₂烷基，OH，OCH₃，卤素，C₁-C₂羟烷基，羧基、氰基、CHO、COOCH₃、COOCH₂CH₃、CONH₂、C＝NHNH₂、C＝NHNHCH(C₆H₆)CH₃，条件是R₂到R₄中一种以上的取代基不同时为C＝NHNHCH(C₆H₆)CH₃。

优选的化合物是R₁是甲基，R₂到R₄每个取代基可以相同也可以不同，并且它们分别是氢原子、C₁-C₂烷基、OH、C₁-C₂-羟烷基或CONH₂的那些化合物。美托咪定的左旋对映体是特别优选的。

现已公开了通式为I的咪唑衍生物的制备如在EP 72615 B1，EP 269599B1，EP 341231 B1和EP 626372 A1。例如用在EP 300652 B1中所述的理想的活性酸可制备相应的左旋对映体。

尽管从文献中已知一些通式I的衍生物(多数作为相应旋光混合物的一种组分)，但是相信从未公开它们以把相应右旋对映体(即杂质)的存在限制在不显著量的形式作为药物或诊断剂。

现在我们惊奇地发现通式I的咪唑衍生物的左旋对映体确实是肾上腺素能的α-2受体的相反激动剂。这就意味着本发明的化合物可以用于预防或治疗与肾上腺素能的α-2受体表达过剩或超致敏作用有关的疾病的药物。

随着过敏试验体系的发展，相反激动剂的测定已成为可能，这使得对许多药物再分类变得必要(Bond，R.A.等，1995，Nature，374，272)。相反激动剂显然使受体-G蛋白的耦合变得不稳定或选择性地与非活性形式的受体结合(或者二者都存在)。在系统中有活性受体系统(活性不变的受体，即在没有激动剂下也有活性的受体)大量形成的地方，具有相反激动剂特性的化合物将改变活性和无活性受体之间的平衡，增加非活性受体的数量。另一方面，这将导致参加信号传送的活性受体数量的减少(相反激动，也称作阴性拮挤剂)。简单地说，相反激动剂是一种通过结合受体降低活性构型部分的药物(Jenkins，D.H.，等，1995，Pharmacol.Rev.，47，225)。

在疾病状态及由持续活化的受体突变导致的病理中相反激动剂是特别重要的。所以，对于这些疾病状态，相反激动剂代表了一种重要和特殊治疗方法。

以前在拮抗剂家族中已经发现了相反激动剂(Bond等，1995和Wang-Ni T.等，1994，Molecular Pharmacology，45，524)。但是，拮抗类型的相反激动剂除了否定组成性受体活性外在靶向药物治疗的不需要所有组织中也消除了正常的内激动作用。

本发明化合物的真正相反激动剂能够降低受体的激活状态，所以，上述靶向剂对于组成性活性受体有关的诊断、预防或治疗是很重要的。