[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及含羟氨苄青霉素和克拉维酸盐(下文中除具体指明“盐”而外，均称作“clavulanate”)的药物制剂。

羟氨苄青霉素和克拉维酸盐结合是经验性治疗细菌感染的有效方法，并可以口服剂型给药，例如以片剂形式，及小儿科制剂，即水溶液或悬浮液，一般为香甜的糖浆。

克拉维酸盐是β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺抗生素羟氨苄青霉素一起抵御β-内酰胺酶介导的抗性机理。某些微生物，例如肺炎链球菌，具有非β-内酰胺酶介导的抗性机理。WO 94/16696披露，总的来说克拉维酸盐可以提高羟氨苄青霉素之类的β-内酰胺抗生素，抵抗具有非β-内酰胺酶介导的抗性机理之微生物的效果。

肺炎链球菌是社区中呼吸道感染的重要病原菌。它对于儿童中中耳炎严重呼吸道感染、所有年纪病人的窦炎、成年人支气管炎急性恶化和肺炎球菌肺炎，都是最为普遍的致病菌。在欧洲和美国都有越来越多的有关DRSP(抗药性链球菌肺炎)急诊病例的记载，β-内酰胺和其它抗生素对该病越来越不起作用。

虽然确信DRSP感染病例可用相对高剂量羟氨苄青霉素来成功治疗，但仍需改进经验性治疗效果。在怀疑发生DRSP的地方，例如DRSP高流行区，也可能存在产生β-内酰胺酶的其它生物体。

目前发现用含有相对高剂量的羟氨苄青霉素的羟氨苄青霉素及克拉维酸盐的联合制剂，可以成功地经验性治疗由DRSP可能引起的感染。

因此本发明提供适宜于口服给药的药物制剂，该制剂含重量比为10∶1至20∶1的羟氨苄青霉素和克拉维酸盐，并与适宜于药用的载体或赋形剂相结合。

所述制剂用于经验性治疗由DRSP可能引起的感染，尤其是呼吸道感染、例如儿童中耳炎和各年龄患者的窦炎，以及成年人的支气管炎急性恶化和肺炎球菌肺炎。

本发明也提供10∶1至20∶1之配比的羟氨苄青霉素和克拉维酸盐，在制备经验性治疗由DRSP可能引起的人类感染之口服药物方面的应用。

本发明也提供一种经验性治疗人类患者由DRSP可能引起之感染的方法，包括给需要此种治疗的患者，口服含重量比为10∶1至20∶1的羟氨苄青霉素和克拉维酸盐的药物制剂。

本发明的制剂适用于所有年龄患者，包括成年人、少年及小儿。

本文中所述羟氨苄青霉素对克拉维酸盐之重量比是按游离酸的相当量计。优选该比例为12∶1至16∶1，特别是约14∶1±5％。

本发明制剂中，羟氨苄青霉素优选其三水合物形式，当然羟氨苄青霉素钠，例如EP 0131147A所公开的结晶羟氨苄青霉素钠也可以使用。

克拉维酸盐优选克拉维酸钾，该盐极容易吸湿，所以应贮存和处理于30％RH以下的环境中，湿度越低越好。固体剂型应包装于与大气隔绝的容器中，剂型中和/或容器中可含干燥剂。

本发明的制剂可用制药技术领域常规方法制成口服固体剂型，例如制成供再配成悬浮液或溶液的片剂、粉末，或颗粒。适宜的成份及制备该片剂的适宜方法，例如公开于GB 2005538-A、WO 92/19227和WO95/28927中。粉末或粒剂、儿科悬浮液制剂等，也可用制药领域一般常用技术配制，并可制成供再配制悬浮剂的干性制剂。例如，一种适宜的工艺是将干粉状或颗粒料混合，装填进适当的容器中。

对于小儿科剂型，本发明优选制成常规香甜的含水糖浆(与常规制剂不同之处只在于羟氨苄青霉素与克拉维酸盐之配比是新的及应用对象不同)，所述糖浆1单位体积剂量(例如5ml或2.5ml糖浆)中含适当重量的羟氨苄青霉素及克拉维酸盐。因为克拉维酸盐对水很敏感，因此，优选以其装入隔绝大气湿气的容器或囊中的干粉或颗粒，在临使用之前与水或其它适当含水介质现配成糖浆制剂。

除含活性物质羟氨苄青霉素三水合物及克拉维酸钾之外，本发明制剂一般也含口服制剂领域标准赋形剂，且一般使用标准比例，标准粒径及等级等等。

小儿口服悬浮剂的情况下，所述赋形剂可含悬浮助剂、助流剂(有助填充)、稀释剂、香味剂、甜味剂、稳定剂。而在用于配制水悬浮剂的干性制剂中，可含可食用的干燥剂，以便贮存时有助于克拉维酸钾免于大气水分的水解。克拉维酸钾一般是以二氧化硅作为稀释剂制成混合物供应。

适宜的赋形剂包括黄原胶(悬浮助剂)、胶体二氧化硅(助流剂)、丁二酸(稳定剂)、天冬酰苯丙氨酸甲酯(甜味剂)、羟丙基甲基纤维素〔悬浮助剂)和二氧化硅(干燥剂、克拉维酸钾的稀释剂及增量剂)。香味剂可以包括普遍香味剂，例如桔子、香蕉、复盆子及金色糖浆，或它们的混合物，以适应地域性口味上的需要。