[发明专利]通过熔体挤出法制备的环糊精固体混合物

说明书

本发明涉及一种通过熔体挤出法制备固体混合物的方法，固体混合物包括一种或多种活性成分，优选一或多种不溶性活性成分和一或多种环糊精。本发明进一步涉及包括上述混合物的药物组合物。

WO 94/11031，公开于5月5日，1994，揭示了一种通过挤压技术用于制备高质量的包被化合物的方法。该文提到了环糊精与活性成分一起挤压。而其揭示的是利用湿的混合物(即，包括水或其它溶剂)灌入挤压器。

法国专利申请2,705,677，公开于12月2日，1994，描述了通过挤压-球化得到的包含环糊精的微粒。挤压-球化技术是一种烧结技术，即挤压，和一种成形技术，即球化的结合。所述专利申请确实教了形成包含β-环糊精(Klepptose)和微晶纤维素(Avicel)和活性成分酮洛芬及扑热息痛的微粒的方法。在上述专利申请中用到的挤压技术基于预先形成一个湿团，将该湿团压过喷嘴而形成长条状的挤压物。此文献未提到熔体挤出法。

EP 0,665,009，以国际申请公开于4月24日，1994，揭示了一种不含任何赋形剂，如环糊精，挤压所述晶体材料来破坏晶体药物结晶条件的方法。

药物学药理学杂志，44卷，第2期，73-8页，Uekama等展示了如何通过与羟丙基-β-环糊精喷雾-干燥制备无定型的硝苯地平粉末。文献未提及熔体挤出法。

Pharm.Weekbl.Sci. Ed.1988，10卷，第2期，80-5页，VanDoorne等研究了β-环糊精和六种antimicotic咪唑衍生物间复合物的形成。在所述研究中制备了包含antimicotics的凝胶和乳液，其中加入1.8％的β-环糊精溶液取代纯水。未提及挤压法。

抗菌化疗杂志，1993，32卷，第3期，459-463页，Hosteler等描述了羟丙基-β-环糊精对口服伊曲康唑的播散性鼠隐球菌病效能的影响。所述文献中，作者描述了如何将伊曲康唑溶于羟丙基-β-环糊精，形成100毫升溶液。其中完全未提到挤压法。

日本医学真菌学杂志，1994，35卷，第3期，263-267页中，Mikami等描述了载体溶剂对口服伊曲康唑治疗鼠曲霉病效能的影响。在该文献中又揭示了伊曲康唑溶于羟丙基-β-环糊精中。未提及挤压技术。

在“2-羟丙基-β-环糊精对固态的硝苯地平结晶及多形转化的影响”中，药学研究，第11卷，第12期，1994，Uekama等描述了通过加热所述混合物和迅速冷却所述混合物至摄氏0度得到的透明的2-羟丙基-β-环糊精混合物。未教该混合物可被挤压。

US 5,009,900描述了可用于向烹调和未烹调食品中引入和/或保持和/或稳定其中的挥发性和/或敏感成份的透明基质。这些透明基质包括化学修饰的淀粉，其具有不大于2的右旋糖当量；麦芽糊精，玉米糖浆状固体或寡聚右旋糖，及单或双糖。文献确实揭示了挤压得到透明基质。然而未特异提及环糊精和治疗或药用的活性成份。

上述文献无一揭示本发明。

尽管WO 94/11031和法国专利申请2,705,677揭示了挤压环糊精和活性成份的混合物，所述文献未提及熔体挤出的应用。WO94/11031和法国专利申请2,705,677中描述的技术主要的缺点在于需要制备一个湿块，这就要求向环糊精和活性成份中加入一定量的水，大部分情况下其它的有机溶剂如乙醇或甲醇。将水和/或其它溶剂除去通常是一个麻烦的步骤，由于不是所有溶剂都能被除去，常常导致无重现性。而且，实用的不溶性活性成份所需的水和/或辅助溶剂的量使上述技术在生产规模上不实用。上一领域所述技术的另一不利之处是干燥步骤能诱导未期望的活性成份的结晶化。

这些问题在本发明中通过应用熔体挤出过程来形成固体混合物得以解决，固体混合物包括一或多种环糊精和不溶性活性成份。

本方法当所述活性成份对溶剂如水或有机溶剂敏感时更具优越性，因其不需要任何溶剂。本文所用术语“敏感”意指活性成份极易(如约一小时之内)受溶剂影响至其物理，化学和/或生物性质确实被修饰或改变的程度。

本方法进一步的优越在于它不需要一个干燥的步骤，而不溶性成份通常易在此过程中结晶。

以上和以下所用术语“不溶性”指三类化合物，即“极微溶”，“基本不溶”及“不溶”。

术语“极微溶”，“基本不溶”及“不溶”可按美国药典23，NF 18(1995)7页中定义的理解，即“极微溶”的化合物一份溶质需要1000到10,000份溶剂；“基本不溶”或“不溶”

化合物一份溶质需要大于10,000份的溶剂。这些情况下所指溶质为水或水溶液。