[发明专利]用于调节脂浓度的方法和药物组合物

说明书

                        发明背景

具有或易于产生局部缺血综合症的病人用HMG-CoA还原酶抑制剂药剂治疗，以降低总的和低密度(LDL)胆固醇是为人熟知的。这么做是为了恢复内源血管的内皮依赖性活性，包括但不局限于调节血管弹性和血流的血管舒张反应、血管壁的粘附性、和血小板的抗凝作用(国际公开号WO 95/13063)。

来自动物模型的证据表明抑制酶、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACTA)的化合物将是有效的抗动脉粥样硬化剂，(Curr，Med.Chem，1994；1：204-225)。非常确定的是当血浆中的大多数胆固醇是被含载脂蛋白B的脂蛋白携带，如低密度脂蛋白(LDL-C)和极低密度脂蛋白(VLDL-C)时，人患冠状动脉疾病的风险增加。(循环，1990；81：1721-1733)。相反地，被高密度脂蛋白(HDL-C)携带的高含量的胆固醇对冠状动脉疾病具有预防作用(美国内科学杂志，1977；62：707-714)。因此，一种降低致动脉粥样硬化的LDL-C和VLDL-C的含量而提高预防性的HDL-C的含量的药物会引起较少致动脉粥样硬化的脂蛋白的分布并因此产生对动脉粥样硬化疾病及其并发症的有益的作用。这种有益作用在用降低LDL-C，升高HDL-C，并减少冠状动脉疾病的发病率的脂调节剂吉非贝齐对人体的赫尔辛基心脏研究中得到了证实(新英格兰医学杂志，1987；317：1237-1245)。

                        本发明概述

我们现已证明当在chow/fat食谱中给予ACTA抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的混合物时比单独使用任何一种时会导致含apo B脂蛋白的更大降低并且可实现血浆脂蛋白分布的正常化。这意谓着组合治疗引起了与降低冠状动脉疾病危险性相关的血浆脂蛋白分布。

我们还证明ACTA抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合降低了已存的动脉粥样硬化斑块的胆固醇酯(CE)的富集，达到了与单独使用HMG-CoA还原酶抑制剂时的同样程度，但动脉粥样硬化斑块的组织学特征不太复杂了。这意谓着斑块不太倾向于引起心肌梗死了。

                     本发明的详细描述

本发明的新的治疗方法和新的药物组合物包括对易于产生动脉粥样硬化的病人或已被诊断出该疾病的病人给予ACTA抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，它们将恢复内源血管的内皮依赖性活性，包括改善内皮正常的舒张能力。此方法可用于诱导血管舒张调节血管弹性和血流。其它的在血管内皮依赖性活性方面的改善包括降低血管壁的粘附性和降低血小板的凝结。适用于本发明的方法的受治疗者包括那些目前表现出动脉粥样硬化症状的个体、那些易于产生各种急性局部缺血综合症的个体，包括有高血压、糖尿病、或高血脂的个体，以及那些抽烟的个体。

可通过本发明的方法治疗的各种急性局部缺血综合症包括：心绞痛、冠状动脉疾病(CAD)、高血压、脑血管意外伤害、瞬时的局部缺血发作、慢性阻塞性肺病、慢性缺氧肺病、肺动脉高压症、肾性高血压、慢性肾病、糖尿糖微血管并发症，以及镰形细胞贫血的血管闭塞并发症。

用于新方法的HMG-CoA还原酶抑制剂可选自阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、和利伐他汀(rivastatin)；优选阿托伐他汀、洛伐他汀、或辛伐他汀；最优选阿托伐他汀。

HMG-CoA还原酶抑制剂起抗高胆固醇血药剂的作用是为人熟知的。它们通过抑制在胆固醇生物合成、羟甲基戊二酸到甲羟戊酸的转化中催化早期、限速步骤的HMG-CoA还原酶降低肝胆固醇。熟知的HMG-CoA还原酶抑制剂包括阿托伐他汀、MEVACOR^(洛伐他汀)、ZOCOR^(辛伐他汀)、PRAVACHOL^(普伐他汀)、LESCOL^(氟伐他汀)、和利伐他汀。

设想的用于本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量是约每天5到80毫克，优选一次或分次服用。

优选病人在用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗过程中处于谨慎的降脂饮食中。