[发明专利]24－高－26,27－六氟－胆钙化甾醇

说明书

其中A为具有立体化学构型E或Z的碳双键，即分别为下式构型：R为羟基且R¹为氢或＝CH₂，或R为氢或氟且R¹为＝CH₂。

式I化合物促使某些皮肤细胞系和癌细胞系分化并抑制其增生。因此，式I化合物可用作治疗过度增生性皮肤病(如牛皮癣)的药剂。式I化合物也可用作治疗肿瘤疾病(如白血病)的药剂。

这里所用的术语“低级烷基”指含1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等。术语“芳基-低级烷基”为对甲苯基，苄基，苯乙基，苯丙基等。术语“芳基”是指从芳香烃衍生出来的基团，其可以是未取代的或被一个或多个低级烷基取代。芳基的实例为苯基和对甲基苯基。术语“卤素”指卤素原子，即溴，氯，氟或碘。

本发明涉及含有一种式I化合物或两种或多种式I化合物的混合物的组合物。

本发明也涉及通过以一种式I化合物或两种或多种式I化合物的混合物给药来治疗上述疾病的方法。

本发明也涉及制备式I化合物及式X，XI，XII和V中间体的方法。

在式I化合物的优选的实施例中，R为羟基且R¹为＝CH₂。在式I的另一化合物中，R¹为氢。

最优选的式I化合物为：1，25-二羟基-22E，24Z-二烯-24-高-26，27-六氟胆钙化甾醇；1，25-二羟基-22E，24E-二烯-24-高-26，27-六氟胆钙化甾醇；1，25-二羟基-22E，24Z-二烯-24-高-19-去甲26，27-六氟胆钙化甾醇；1，25-二羟基-22E，24E-二烯-24-高-19-去甲26，27-六氟胆钙化甾醇；1α-氟-25-羟基-22E-24Z-二烯-24-高-26，27-六氟胆钙化甾醇；和1α-氟-25-羟基-22E-24E-二烯-24-高-26，27-六氟胆钙化甾醇。

参考下面结构式流程图I-III和实施例，按下述方法通过从相应的受保护的化合物中除去式-Si：(R⁴，R⁴，R⁶)保护基来制备式I的化合物。

                        结构式流程图I其中R¹和A如上所述，R⁴和R⁶独立地为低级烷基，R⁵独立地为低级烷基，芳基或芳基-低级烷基。

在上面结构式流程图I中，式II的化合物通过与相应的式III化合物反应转变成式IV_a、IV_b、或IV_c的化合物其中Ph为苯基，R¹，R⁴，R⁵和R⁶的定义如上所述，R⁷为氢，氟或其中R⁴，R⁵和R⁶如上所述。

该反应于-60℃--90℃，优选-78℃，在极性非质子有机溶剂(如无水乙醚或更优选无水四氢呋喃)中，在强碱(如烷基锂象丁基锂)的存在下进行。

式III化合物是已知的或可按已知方法制备。

通过在极性有机熔剂(如醚，或更优选四氢呋喃)中与氟盐(如氟化四丁基铵)反应除去式IV_a、IV_b或IV_c化合物的保护基，得到相应的式I_a、I_b或I_c化合物。

上述的式II的中间体可按下述方法并具体参考下面的结构式流程图II来制备。

                    结构式流程图II其中R⁴、R⁵和R⁶如上所述。

在上面流程式II中，当制备其中A为的式I化合物时，使式V化合物在有机溶剂(如乙酸乙酯、乙烷和乙醇的混合物)中与氢和林德拉催化剂反应，还原成相应的式VI化合物。