[发明专利]兴奋性的氨基酸受体拮抗剂

说明书

在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传导由神经递质(它是由发射神经元释放)和接受神经元上的表面受体(它可以引起此接受神经元的兴奋)之间的相互作用控制的。L-谷氨酸，它是CNS中最广泛的神经递质，介导哺乳动物中的主要的兴奋通路，并称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答谷氨酸的受体称为兴奋性的氨基酸受体(EAA受体)。见Watkins & Evans,Ann.Rev.Pharmaco1.Toxicol.,21,165(1981)；Monaghan,Bridges,and Cotman,Ann.Rev Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989)；Watkins,Krogsgaard-Larsen和Honore,Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)。兴奋性的氨基酸在生理上是很重要的，在多种生理过程，如长期强化(学习和记忆)，突触可塑性的发育，运动的控制，呼吸，心血管系统的调节，以及感觉知觉方面起作用。

兴奋性的氨基酸受体分为两种基本类型。与神经元细胞膜中开放的阳离子通道直接连接的受体称为“亲离子的”。将此类受体分为至少三个亚型，通过选择性的激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用对其定义。受体的第二种基本类型为G-蛋白或第二信使连接的“亲代谢的(metabotropic)”兴奋性的氨基酸受体。第二种类型连接于多种第二信使系统上，导致增强的磷酸肌醇水解，磷脂酶D或C的活化，增加或减少c-AMP的形成，并改变离子通道的功能[Schoepp和Conn,Trends in Pharmacol.Sci,.14,13(1993)]。两种类型的受体似乎不仅介导正常突触沿兴奋性通路的传导，而且参与发育和整个生命过程突触连接的调节[Schoepp,Bockaert和Sladeczek,Trends in Pharmacol.Sci.,11,508(1990)；McDonald和Johnson,Brain Research Reviews,15,41(1990)]。

兴奋性的氨基酸受体的过多的或不适当的刺激通过称为兴奋毒性的机理导致神经元细胞的破坏或减少。认为该过程在多种疾病中介导神经元的变性。此种神经元变性的医学后果使得减轻这些变性的神经学过程成为一个重要的治疗目标。

所述亲代谢的谷氨酸受体为一种连接于多个第二信使通路的高度异质的谷氨酸受体族。这些受体的功能为调节谷氨酸的突触前的释放和突触后神经元细胞对谷氨酸刺激的敏感性。，调节这些受体功能的化合物，特别是谷氨酸激动剂和拮抗剂，可用于治疗急性和慢性神经变性性疾病，以及作为精神抑制药，抗惊厥药，止疼药，抗焦虑药抗抑郁药和止吐剂。

本发明提供式Ⅰ化合物或其非毒性、代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐：

其中，Ⅹ代表一个键，S,SO或SO₂；且R代表(1-6C)烷基；(2-6C)链烯基；(2-6C)炔基；可任选取代的芳基；可任选取代的杂芳基；非芳族碳环基团；非芳族杂环基；与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基；与一或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基；或由独立地选自可任选取代的芳基，可任选取代的杂芳基，非芳族碳环基，非芳族杂环基，与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基和与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基的一个、两个或三个基团取代的(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基。

认为式Ⅰ化合物含有至少五个不对称碳原子；其中三个位于环丙烷环中，两个位于环戊烷环中。本发明包括所有式Ⅰ化合物的立体异构体形式，包括每一个单独的对映体及其混合物。

优选式Ⅰ化合物具有下列构型：

最优选式Ⅰb的构型。

如此处所用，术语杂芳基包括含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的芳族5-6元环，和含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的5-6元环与一个苯环或含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的的5-6元环稠合的双环基。杂芳基的实例包括呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基和吲哚基。

术语芳族基包括苯基和多环芳族碳环如萘基。

如在术语“可任选取代的杂芳基或芳基”中所用的术语“可任选取代的”表示可以存在一个或多个取代基，所述取代基选自当存在于式Ⅰ的化合物中时，不阻止式Ⅰ的化合物作为亲代谢的谷氨酸受体调节剂的调节功能的原子和基团。