[发明专利]二氢嘧啶酮类化合物的制备方法

说明书

发明领域

本申请涉及在1995年12月14日提交的临时申请U．S．系列号No．60／008，641，此申请的内容纳入本文作为参考文献。

本发明提供了5-(烷基或烷氧基)羰基-6-烷基-4-(芳基或烷基)-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮类化合物的制备方法，该方法是使β-酮酯或二酮、醛和尿素化合。更具体地说，反应在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下一步完成，以提供比目前使用的方法高得多的产率。

发明背景

二氢嘧啶酮类化合物已被广泛研究作为可用作抗高血压药的钙通道阻滞剂。〔参看例如，K．S．Atwal等人，J．Med．Chem 34，806(1991)；K．S．Atwal等人，J．Med．Chem 33，2629(1990)；H．Cho等人，J．Med．Chem 32，2399(1989)；于1987年6月23日授予Baldwin等人的U．S．专利No．4，675，321〕。近来，许多二氢嘧啶酮类化合物已被鉴定作为可用于治疗良性前列腺增生(BPH)的α 1a拮抗剂(alpha la antagonists)。〔参看PCT国际专利申请WO 96／14846，公开于1996年5月23日〕

Biginelli〔Gazz．Chim．Ital．，23，360(1893)〕发现大量的醛与尿素和β-酮酯反应能得到一种四氢嘧啶酮。该Biginelli反应已经被研究、改善，且已提出生成四氢嘧啶酮的机理。〔K．Folkers和T．B．Johnson，J．Am．Chem．Soc．，55，3784(1933)；J．D．Fissekis和F．Sweet，J．Am．Chem．Soc．，95，8741(1973)〕。因此，在过去，二氢嘧啶酮类化合物的合成极常根据Folkers方法的规则用β-酮酯、芳醛和尿素来完成，Folkers方法的规则即，催化量的酸(例如，HCl，H₂SO₄)在质子溶剂(例如，MeOH，EtOH，AcOH)中并加热至回流几小时。〔K．Folkers和T．B．Johnson，同上〕

但是，使用Folkers方法有一些缺点。首先，产率大多在50％左右或低于50％。第二，HPLC分析经常显示有相当一部分的β-酮酯和芳醛起始原料生成了亚烷基副产物。第三，在用乙酸作为溶剂系统时，需要大量的碱水对反应进行后处理，而碳酸氢钠或碳酸钠溶液的使用导致反应剧烈起泡。

更近期，提出了制备二氢嘧啶酮类化合物的分步方法〔参看例如，K．S．Atwal和B．C．O’Reilly，Heterocycles，26(5)，1185(1987)；H．Cho等人，J．Org．Chem．，50，4227(1985)〕。但是，这些方法需要几个步骤且从这些方法得到的产率还经常相对较低。

因此，仍需要一种改善的方法来制备二氢嘧啶酮类化合物，从而减少不需要的副产物的生成，使产率更高且更容易后处理。

因此，本发明的目的之一是提供式(Ⅰ)的二氢嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法：

本发明的另一个目的是提供式(Ⅲ)的芳基-二氢嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法：该类化合物可用作钙通道阻滞剂或用作中间体，该中间体可在N-3位上进一步衍生(例如，描述在美国专利No．4，675，321中的酰基化，或描述在Cho等人，J．Med．Chem．32，2399(1989)中的烷氧基羰基化)，以提供钙通道阻滞剂。

本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)和(Ⅲ)的二氢嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法，如上所述使产率比公知的方法更高且更容易后处理。

发明概述

本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物的制备方法：该方法包括使下述化合物和下述化合物在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下反应，以生成化合物(Ⅰ)：其中：