[发明专利]新方法

说明书

本发明涉及使用通式Ⅰ的化合物降低血糖和／或抑制胰岛素拮抗肽如降钙素基因相关肽(CGRP)或糊精的分泌、循环或作用。因此，该化合物可用于治疗患NIDDM(非胰岛素依赖性糖尿病)的患者以改善葡萄糖耐受。本发明还包括含这些化合物的药物组合物及这些化合物及其药物组合物的用法。

CGRP对骨骼肌糖原合成活性及肌糖代谢的强作用，及此肽因神经兴奋由肌神经接点释放，说明CGRP在骨骼肌糖代谢，即由储存的糖原得到磷酸化葡萄糖并使后者进入糖酵解和氧化途径中起生理作用(Rosetti等，Am．J．Physiol．264，E1-E10，1993)。此肽可以在生理状况如锻练下的细胞内葡萄糖运输中代表一种重要的生理调节剂，并在病生理状态如NIDDM或老年性肥胖(此时CGRP在血循环中的浓度明显升高)中还可有利于降低胰岛素作用和骨骼肌糖原合成(Melnyk等，Obesity Res．3，337-344，1995)。因此，神经肽CGRP释放和／或活性的抑制有利于治疗与2型糖尿病或衰老有关的胰岛素抗性。

在美国专利4383999和4514414及EP236342和231996中，要求了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的一些衍生物，这些衍生物为GABA摄入抑制剂。EP342635和EP374801中，要求了作为GABA摄入抑制剂的N-取代的氮杂环羧酸，其中肟醚基和乙烯醚基分别形成N-取代部分。此外，在WO9107389和WO9220658中，要求了作为GABA摄入抑制剂的N-取代氮杂环羧酸。EP221572要求了1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸，它是GABA摄入抑制剂。

除上述文献外，US3074953公开了神经治疗药1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯。与上述化合物类似的1-取代的4-苯基-4-哌啶羧酸酯衍生物也被描述为止痛药、镇痉药及神经治疗药(J．Med．Chem．1967，10，627-635和J．Org．Chem．1962，27，230-240)。在JP49032544、JP48040357、FR2121423、GB1294550和DE2101066中，1-取代的4-二烷基氨基-4-哌啶酰胺被描述为治疗精神分裂症的神经治疗药及炎性反应抑制剂。

WO9518793公开了N-取代的氮杂环羧酸及其酯，其制备方法、含有它们的组合物及其在治疗痛觉过敏和／或炎症中的用途。

本发明的目的之一是提供可有效地用于治疗NIDDM或衰老中胰岛素抗性的化合物。

我们令人惊奇地发现如下通式Ⅰ的化合物可用于治疗与NIDDM或衰老有关的胰岛素抗性。

因此，本发明涉及使用通式Ⅰ的化合物及其药用盐制备例如在治疗与NIDDM或衰老有关的胰岛素抗性中降低血糖和／或抑制CGRP释放和／或活性的用途，

其中R¹和R²独立地是氢原子、卤素、三氟甲基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；Y是＞N-CH₂-、＞CH-CH₂-或＞C=CH-，其中只有下划线的原子参与环系的形成；X是-O-、-S-、-CR⁷R⁸-、-CH₂CH₂-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH=CH-、-NR⁹-(C=O)-、-O-CH₂-、-(C=O)-或-(S=O)-，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢原子或C_1-6烷基；r是1、2或3；m是1或2且当m是1时n是1，而m是2时n是0；R⁴和R⁵各表示氢原子或当m是2时一起表示一个化学键；而R⁶是OH或C_1-8烷氧基。

式Ⅰ化合物可以以几何及光学异构体的形式存在，并且所有异构体及其混合物包括在本文中。可通过标准方法如色谱技术或用适宜的盐分级结晶来分离异构体。

式Ⅰ化合物优选以单一几何或光学异构体的形式存在。