[发明专利]稳定的含甲状旁腺激素的药物给药剂型

说明书

本发明涉及含甲状旁腺激素或其片断作为活性物质的药物制剂以及相应的冻干粉剂或注射液形式的药物给药剂型。

甲状旁腺激素(PTH)是由84个氨基酸构成的蛋白质，它参与血液和组织中钙和磷酸盐的调节。从文献(参考WO 90／10067；WO91／06564；EP 0 301 484；WO 93／15109)中已知该激素的N-端片断和具有适当改变的氨基酸顺序的肽具有与PTH(1-84)类似的生理活性。

然而，由于在分子中的游离甲硫氨酸基处的氧化过程，在药物的给药剂型中难以使PTH稳定。加入抗氧化剂如甲硫氨酸或抗坏血酸不能使给药剂型具有足够的药用稳定性以便药用。从EP 619 119中已知，通过将糖和氯化钠的混合物冷冻干燥可实现稳定作用。然而，已表明该种类型的稳定作用容易形成二聚物。然而，在药物的给药剂型中，二聚物是成问题的，因为当将它们给予病人时，由于免疫学反应，它们可产生不需要的副作用。另外，在药物的给药剂型中，特别是当该药物的给药剂型长期和不在最佳温度下贮存时，二聚物可导致蛋白质活性的丧失。另外，当生产适当干燥的药物给药剂型时，冷冻干燥是成问题的。

意外地发现，如果在给药剂型中含有一种或几种碱性氨基酸，特别是精氨酸，赖氨酸或鸟氨酸作为药物附加剂，那么可获得PTH或其片断稳定的药物给药剂型。结果，可以不必加入抗氧剂或表面活性剂。而且，加入碱性氨基酸可形成在长期贮存中稳定的给药剂型。尤其可减少或基本上避免形成不需要的聚集。另外发现，通过进一步加入酸性氨基酸和／或中性氨基酸可改善冷冻干燥。尤其，稳定的含水给药剂型是那些含无机或有机酸并且pH值为4-8，特别是6-8的给药剂型。

尤其，本发明意义内的甲状旁腺激素片断是人完整蛋白质的N-端片断，例如片断(1-34)，(1-35)，(1-36)，(1-37)或(1-38)。然而，用样可以使用那些N-和C-端缩短的甲状旁腺激素片断，如在N-端由一个或两个氨基酸缩短的片断。另外，可使用适当变化或修饰的该激素，其中，在PTH(1-84)的氨基酸顺序中，一个或几个氨基酸被其他氨基酸取代。这也适用于相应的N-和／或C-端缩短的片断。尤其，在本发明的意义内，可生产含甲状旁腺激素片断hPTH 1-37的药物制剂。该片断是非常不稳定的，这是由其结构和构型决定的。因此，生产含常规药物附加剂物质的药物制剂常常导致产品的不稳定性，因为在较长时间的贮存过程中，由于肽的聚集和分解使得活性物质的含量不断地减少。

在液体给药剂型中，活性物质甲状旁腺激素或甲状旁腺激素片断的含量最多10mg／ml，尤其最多5mg／ml或2mg／ml。优选地，活性物质的含量至少为0．01mg／ml，0．04mg／ml或0．1mg／ml。更优选地，活性物质的含量为0．01-5mg／ml，尤其为0．04-2mg／ml。冷冻干燥的给药剂型含活性物质的量为能够使相应的活性物质的输液或注射液在所述浓度范围内，该浓缩范围是通过加入一定体积的生理上可耐受的再配制溶液得到的。本发明意义内的药物给药剂型基本上不含表面活性剂和常规生理上可耐受的抗氧剂，尤其是含巯基的试剂，例如甲硫氨酸或半胱氨酸或抗坏血酸。而且，优选地，它们基本上不含氯离子，因为氯离子有利于形成二聚物。尤其，本发明给药剂型也不含任何其它药物添加剂或辅助物质如糖或生理上可耐受的聚合物。尤其，本发明意义内的药物给药剂型的特定是基本上只由氨基酸和有机或无机酸组成，但它们至少含一种碱性氨基酸。

所有生理上可耐受的、具有至少一个碱性侧基的氨基酸都可以作为本发明碱性氨基酸。尤其，碱性侧基是可任选由其它基团如C₁-C₆烷基取代的氨基。尤其优选地，组氨酸、赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸作为碱性氨基酸。

相应地，生理上可耐受的、具有侧基并且不具有巯基的氨基酸(半胱氨酸，甲硫氨酸)可作为中性氨基酸，如苯丙氨酸，甘氨酸或异亮氨酸。

原则上，氨基酸可以以其外消旋体或其光学活性形式(D或L氨基酸)使用。在液体给药剂型中，氨基酸的浓度为最多100mg／ml。浓度最多80mg／ml，尤其最多60mg／ml和最多50mg／ml或40mg／ml是特别有利的。优选地，氨基酸浓度至少为1mg／ml，尤其至少为5mg／ml。

在本发明范围内，生理上可耐受的羧酸，羟基羧酸或氨基酸及其盐，特别是碱金属盐，可作为有机酸。在本发明范围内，乳酸、乙酸、柠檬酸或天冬氨酸是有利的。如果这些酸具有手性中心，那么也可以使用其外消旋体和光学活性衍生物。