[发明专利]N－取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗糖尿病和高血脂症的新颖的N-取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制备方法。

背景技术

以往的糖尿病口服治疗剂多使用双胍类和磺酰脲类化合物。但是，双胍类化合物会引起乳酸酸中毒或低血糖，磺酰脲类化合物也会引起严重且持续性的低血糖，鉴于存在这些副作用，人们希望出现一种没有上述缺陷的新颖的糖尿病治疗剂。

我们还知道有些2，4-二氧代噻唑烷衍生物显现出降血糖和降血脂作用(Journal of Medicinal Chemistry，第35卷，P．1853(1992)，日本专利公开公报平1-272573号)，这些化合物中任何一种的连接2，4-二氧代噻唑烷环和芳香环的苯环的取代位置都是对位，前者的芳香环为噁唑环，后者的键为磺酰胺。而且，两者中间的苯环和噻唑烷-2，4-二酮之间都有碳链，与本发明化合物N-取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物在结构上有所不同。

另一方面，我们还知道醛糖还原酶与糖尿病性并发症的发病有关(Journal ofAmerican Medical Asociation，第246卷，P．257(1981))。

此外，有些2，4-二氧代噻唑烷化合物显示出醛糖还原酶抑制作用(Chemicaland Pharmaceutical Bulletin，第30卷，P．3601(1982)，日本专利公开公报平5-92960号)。前者中间为苯环，2，4-二氧代噻唑烷环和羧基在对位取代，后者通过酰氨基与中间的苯环结合等，这些化合物不仅与本发明的化合物N-取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物在结构上有所不同，而且其降血糖作用也较弱。

大多数糖尿病患者患的是胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM)，人们希望有一种可改善胰岛素抗性，可降低血糖，还能够预防或治疗并发症的有效且安全性高的降血糖药。

发明的揭示

本发明者们就改善胰岛素抗性、具有更强降血糖作用的安全性较高的药物进行了认真研究，结果发现，以下通式(1)表示的新颖的N-取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物具有良好的降血糖作用和降脂作用，同时，还显现出醛糖还原酶抑制作用，从而完成了本发明。

即本发明为通式(1)表示的N-取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理学上允许的盐

(式中，R¹、R²可以相同，也可以不相同，表示氢原子、碳原子数为1～4的低级烷基、碳原子数为1～3的低级烷氧基、碳原子数为1～3的低级卤代烷基、碳原子数为1～3的低级卤代烷氧基、卤原子和羟基，或R¹和R²结合为亚甲二氧基；R³表示氢原子、碳原子数为1～3的低级烷氧基、羟基、卤原子；R⁴表示氢原子、碳原子数为1～3的低级烷基；n表示0～2的整数；X表示N、CH)

本发明中通式(1)表示的化合物的盐类是指常用盐类，例如，金属盐包括碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)和铝盐等药理学上允许的盐。

此外，本发明的通式(1)表示的化合物包括以噻唑烷部分为基础的旋光异构体，这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

通式(1)表示的化合物中存在各种互变异构体，其例子如下。

(式中，R¹、R²、R³、R⁴、n和X如前所述。)

前述通式(1)的异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。

本发明通式(1)中的“低级烷基”是指甲基、乙基、丙基、丁基等碳原子数为1～4的直链或支链烷基。

“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子数为1～3的直链或支链烷氧基。

“低级卤代烷基”是指三氟甲基等碳原子数为1～3的直链或支链卤代烷基。

“低级卤代烷氧基”是指三氟甲氧基等碳原子数为1～3的直链或支链卤代烷氧基。

“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

利用以下方法可制备本发明的上述通式(1)表示的化合物。

使通式(5)表示的化合物与通式(6)表示的化合物反应就能够制得通式(1)表示的化合物