[发明专利]新的中间体及其制备N,N'-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的用途

说明书

蛋白激酶C同功酶的广泛存在性及其在生理上的重要作用提供了生产高度选择性的PKC抑制剂的兴趣。由于有证据表明某些同功酶与疾病有关，有理由假定，相对于其它PKC同功酶和其它蛋白激酶，对一两种蛋白激酶C的同功酶有选择性的抑制剂作用的化合物是优越的治疗药剂。由于这样的化合物具有特异性，他们表现了更高的药效和更低的毒性。

于1995年6月14日出版的EP0657458中，Heath等人公开了一类对PKC同功酶具有选择性的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺。在这类N，N′-桥连化合物中，优选的化合物包括一种式I的化合物：其中R为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。Heath等人列举了下列几种已制备的氨基取代的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺：

不幸的是，发现在制备氨基取代的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺时，用于制备氨基取代的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的O-甲磺酸酯基具有毒性并含有不需要的杂质，必须使用昂贵的纯化技术来确保O-甲磺酸酯从最终产物中除去。

本发明提供一种用于合成氨基取代的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的关键的中间体，这种新的中间体很容易转变为氨基取代的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺，而不需要经过O-甲磺酸酯中间体，这种中间体的活性明显地更高。优选在更低的温度下、以更短的反应时间、以高产率和更少的副产物用这种中间体制备氨基取代的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺。因此，这种中间体可用于高产率地、不产生不需要的有毒杂质用以制备N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺。

另外，所要保护的化合物可用作PKC同功酶的选择性抑制剂。这样，这些化合物可用于治疗与糖尿病及其综合症、出血、发炎、中枢神经系统疾病、心血管疾病、皮肤病和癌症有关的病症。

本发明提供式II的化合物：其中R₁为Br、I或O-甲苯磺酰基。

本发明还提供一种含有式II的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋性剂的药物制剂。

本发明的另一个方面是一种用式II的化合物制备式I的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的方法，该方法包括使式II的化合物与一种胺在非活性的极性溶剂中反应。

为了本发明的公开和要求保护的目的，下列术语和缩写按照下述定义。

术语“C_1-4烷基”代表含有1-4个碳原子的环烷基、直链烷基或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

术语“芳基”代表取代或未取代的苄基、苯基或萘基。

这里所用的术语“胺”是指-N(CF₃)(CH₃)、-NH(CF₃)或-NR₃R₄，其中R₃和R₄各自为氢、C_1-4烷基、苯基、苄基，或者R₃和R₄和其相连的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的5元环或6元环。

如上所述，本发明提供一种式II的化合物：其中R₁为Br、I或O-甲苯磺酰基。

认识到式II的化合物可能存在多种立体异构体，优选的本发明的化合物是式IIa和IIb的化合物：然而，外消旋体和单个的对映体及其混合物都是本发明的一部分。

本发明的化合物最容易从下式的化合物制备：

这种羟基取代的N，N′-桥连的双吲哚基马来酰亚胺-化合物III是用1995年6月14日出版的EP0657457中Heath等人所述的技术制备的，在此作为参考文献引入。

要求保护的化合物按照下述方式制备：R₁如上定义，优选地，R₁为Br或I，最优选地，R₁为Br。要求保护的甲苯磺酸酯(对甲苯磺酰基)化合物可以通过使醇与对甲苯磺酸酐在一种碱(例如吡啶)的存在下，在THF、乙醚、二氯甲烷或其它的非活性的有机溶剂中反应而制得。反应一般在氮气气氛下，在室温至反应混合物的回流温度下进行。