[发明专利]制备3－氨基－1,2,4－苯并三嗪二氧化物的方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及用于系统给药治疗哺乳动物恶性肿瘤的高纯度3-氨基-1,2,4-苯并三嗪二氧化物(此后有时称为tirapazamine)的制备方法。

相关报道

Tirapazamine是在美国专利3,868,371中报道的用作抗微生物剂的已知化合物，并在美国专利3,957,779中公开了其本身及其同族化合物用作饲养脂肪储存动物，如牛，猪和家禽生长促进剂。Tirapazamine也是公开在WO 91/04028(该说明书在此引作参考)用于哺乳动物抗恶性肿瘤有希望的药物。在系统使用tirapazamine中，重要的是化合物要高度纯化以获得所需的抗恶性肿瘤活性而没有因为在生产过程中化合物中可能残留杂质引起的副作用。

在Angew.Chem.84,1061(1972)和美国专利3,868,371中公开的制备tirapazamine化合物的方法如下。Na₂N-C≡N    与氰氨基二钠   苯并呋咱氧化物(benzofuroxan)在CH₃OH/H₂O/NaOH的存在下反应得到其二钠盐将其用乙酸酸化形成3-氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物

下面详细描述其制备方法。

在20℃向13.6g(0.1mol)苯并呋咱氧化物的40ml甲醇和40ml水混合物的悬浮液中分批加入17.2g(0.2mol)氰氨基二钠。在添加过程中，温度升至50℃-60℃，溶液呈蓝-紫色。在约60℃再搅拌40分钟并通过过滤从母液中除去分离出的沉淀，保留母液并进一步处理。将沉淀溶解在水中，过滤溶液并用乙酸酸化滤液，然后分离出12.5g 3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二-N-氧化物(理论值的71％)，为微红-金色结晶，熔点220℃(分解)。用乙酸酸化母液后，又得到3.2g(理论值的18％)3-氨基-1,2,4-苯并三嗪，从二甲基甲酰胺中重结晶后，其熔点为220℃(分解)。总产率为：理论值的89％。

现在已经发现了制备3-氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物的改进方法。

发明概述

制备3-氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物的方法包括以下步骤：

a)  将摩尔/体积比为1∶3的苯并呋咱-1氧化物溶解于二甲亚砜；

b)  将摩尔/体积比为3∶2的氰氨基二钠溶解反应烧瓶中的水中；

c)  在约55℃-65℃，优选约60℃，将苯并呋咱-1氧化物溶液加到氰氨基二钠溶液中，得到3-氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物钠盐的沉淀；

d)  过滤除去沉淀；

e)  将滤液悬浮在约体积比为1∶6的水中；

f)  将约3.5摩尔当量的甲磺酸加到悬浮滤液中得到一种溶液；

g)  过滤滤液除去其中酸不溶杂质；

h)  将滤液倒入含有过量乙酸钠的缓冲液中；

i)  使其结晶且形成超过90％粒径小于190nm的结晶颗粒；

j)  过滤并用水洗涤结晶颗粒；

k)  将洗涤过的结晶颗粒再装入所述反应烧瓶中并与约5体积的水搅拌；及

l)  过滤结晶颗粒并用丙酮冲洗得到纯的3-氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物。

可将纯化的产物在约50℃-60℃干燥并用No.10不锈钢筛过筛进行均化，这时可用于固体口服药物制剂，如软胶囊中。

在一个优选实例中，制备3-氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物的方法包括以下步骤：

a)  在约55℃-65℃，将摩尔/体积比为1∶3的苯并呋咱-1氧化物的二甲亚砜溶液加到摩尔比为3∶6的氰氨基和氢氧化钠水溶液中，得到3-氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物钠盐为部分悬浮液/溶液；

b)  用体积比约为1∶6的水稀释部分悬浮液/溶液得到含有碱不溶杂质的溶液；

c)  过滤溶液以除去碱不溶杂质；

d)  用稍微过量的冰醋酸中和溶液以得到粗的结晶混合物；

e)  冷却结晶混合物并过滤收集湿的滤饼固体；

f)  搅拌下，加入约88∶12的丙酮和乙酸混合物；

g)  过滤收集结晶颗粒并用约88∶12的丙酮和乙酸混合物冲洗，然后用水冲洗；

h)  将约5体积的水加到结晶颗粒中以得到悬浮液；

i)  用3.5摩尔当量比的甲磺酸酸化悬浮液；