[发明专利]紫杉烷类组合物及方法

说明书

发明领域

本发明涉及安全性、溶解性和稳定性提高的紫杉醇和有关的紫杉烷类化合物的制剂，以及制备这类制剂的方法。

参考文献

Arbuck，S.G.，和Blaylock，B.A.，在“紫杉醇：科学与应用(Taxol：Science and Applications)”，(Suffness，M.编)CRCpress，纽约，NY，379-415页(1995)。

Straubinger，R.M.，在“紫杉醇：科学与应用”(Suffness，M.编)CRC press，纽约，NY，237-258页(1995)。

发明背景

紫杉醇(Taxol)，亦称作太平洋紫杉醇(paclitaxel)，是一种由短叶紫杉(Taxus brevifolia)树皮中萃取而得的化合物。紫杉醇以作为抗肿瘤的药剂使用而知名。以紫杉醇治疗那些经顺铂或长春花属生物碱(vinca alkaloid)治疗无效的卵巢癌和乳癌病人，显示有良好的反应。紫杉醇亦被研究用来治疗各种其它的癌症，如黑色素瘤(melanoma)、淋巴瘤(lymphoma)和肺癌。

紫杉醇的主要问题在于它在水基溶剂中的溶解度低。因为紫杉醇缺乏在药理上可接受的范围内能够离子化的官能基，所以控制改变其pH值并无法增加其溶解性，做成盐类或加入带电荷的络合剂亦不适用(Straubinger，第238页，1995)。因此，如何将紫杉醇配制在一种生物相容的载体中成为其治疗发展上的一项挑战。

在关于改善紫杉醇制剂的溶解性和毒性的探索中，曾研究过一些药物载体(vehicles)。一般而言，这些载体包括助溶剂，如乙醇、二甲亚砜或低分子量的聚乙二醇(例如PEG 400)，加或不加油类或表面活性剂，例如一种聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯(如“TWEEN80”，亦称作polysorbate  80)，聚乙氧基化的蓖麻油(如“CremophorEL”)，大豆油或甘油三乙酸酯。但是这些制剂不是遇到低溶解性(特别是在生理食盐水中稀释以进行静脉内给药时)，就是遇到高毒性的问题。高毒性的问题是由油类或表面活性剂所引起。特别是当服用为增溶高浓度的紫杉醇所需数量的“TWEEN-80”时，临床上会引起胸膜积液(pleural effusions)及水肿(edema)，而“Cremophor EL”则可导致严重甚至致命的过敏(hypersensitivity)反应(Straubinger，第241及244页，1995)。

因此，亟需改善紫杉醇制剂，使其在保持长期储存稳定性的前提下，能具有低毒性。

发明概述

本发明的一方面包括一种作为药物使用的紫杉烷类储存液，该储存溶液中含有：(a)一种药学上纯形式的紫杉烷化合物；(b)聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸单酯；(c)聚乙氧基化的蓖麻油；以及(d)乙醇；在此溶液中，单酯和聚乙氧基化蓖麻油共存，其量能有效地将溶液的毒性降至比聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯或聚乙氧基化蓖麻油各自单独使用时的溶液毒性低。该储存溶液的pH值以在约1～8之间为佳。紫杉烷类化合物优选是紫杉醇或紫杉德(docetaxel)。

在一项优选的实施方案中，溶液另外还含有一种低分子量的聚乙二醇，例如PGE 300。

溶液中还可以包含一种药学上可接受的酸作为缓冲剂，其中pH保持为约4-约6。在一项优选的实施方案中，该储存溶液中含有4毫克/毫升至8毫克/毫升的紫杉烷类化合物(例如紫杉醇)、20至30％(v/v)聚乙氧基化蓖麻油、5至15％(v/v)聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、15至30％(v/v)乙醇和40至60％(v/v)的低分子量聚乙二醇。

本发明的又一方面包括一种治疗哺乳类动物癌症的方法。在此方法中，提供了一种根据以上说明的紫杉烷类储存液。将该储存溶液用适合静脉内给药的稀释剂稀释，制成紫杉烷稀溶液。随后向患者施用能抑制患者癌变生长的药学上可接受数量的该溶液。在优选的实施方案中，此方法被用于治疗卵巢癌或乳癌。

本发明还包括一种制备用于静脉内给药的紫杉烷类溶液的方法。在该方法中，将上述类型的紫杉烷储存溶液用适合静脉内给药的稀释剂稀释，制成紫杉烷稀溶液。这种紫杉烷稀溶液可以如上所述按照治疗癌症的方法给药。