[发明专利]一种阿齐霉素结晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种阿齐霉素结晶及其制备方法。

阿齐霉素(化学名称为N-甲基-9a-氮杂-9-脱氧-9-二氢红霉素A)衍生于红霉素A，是一种广谱抗生素，阿齐霉素与红霉素相比，具有抗菌谱广，有良好的酸稳定性，利于口服，药代动力学特性理想等优点，美国专利US.4,512,982，US.4,518,590，US.4,328,334和US.4,474,768，US.4517359披露了阿齐霉素合成方法和阿齐霉素含水物的合成方法，即将甲化粗品溶于热乙醇后逐渐加水至溶液稍显混浊，过夜静置从溶液中结晶出阿齐霉素再用同样的方法进行重结晶，该方法不足之处在于：由此做出的阿齐霉素含水物在空气中易吸湿，常温中不易保存，给制剂生产带来了很大困难；欧洲专利EP298650介绍的不吸湿二水结晶型阿齐霉素主要是由四氢呋喃，C5-C7脂肪烃和水混合后作为溶剂对阿齐霉素进行结晶，该方法不足之处在于该方法使用的四氢呋喃及C5-C7脂肪烃试剂价格昂贵，四氢呋喃及C5-C7脂肪烃沸点相差较小，溶剂回收困难。

本发明的目的在于为解决阿齐霉素含水物易吸湿，降低阿齐霉素合水物结晶成本，使阿齐霉素结晶具有更好的流动性和药物制剂具有更高的生物利用度而提供一种阿齐霉素结晶及其制备方法。

本发明的目的之一是提供一种阿齐霉素结晶，其具有良好的流动性和非结晶水含量，具体地说本发明中阿齐霉素结晶含有小于4％的吸附水，具有如下特征：

1、红外吸收光谱(KBr)显示以下特征基团频率

波数cm^-1    基团

1000-1200    C-O-C

1340-1460    -CH2

1719         -C＝O

1380         N-CH3

2780-3020    -CH3

3400-3600    -OH，H2O

在3600-3400cm^-1，3020-2780cm^-1，1719cm^-1，1460-1340cm^-1，1380cm^-1，1200-1000cm^-1处有特征吸收峰。

2、紫外吸收光谱：

本发明中阿齐霉素结晶最大吸收波长λmax＝207.7nm。

3、元素分析：

理论值(％)    C60.93   H9.69    N3.74

实测值(％)    C59.49   H9.87    N3.74

4、热差分析

由样品与进口对照品的DSC曲线作比较，两者的曲线基本一致，但样品的熔化热比进口对照品小一倍，5.83卡/t(样品)和13.14卡/克(进口对照品)，说明本发明阿齐霉素(样品)含吸附水。

5、核磁共振谱(NMR)

a、核磁共振氢谱有如下特征：′H-NMR(CDCl2)δ：2.28[3′-N(CH3)2]，2.34(9a-NCH3)，

b、核磁共振碳谱有以下主要特征：¹³C-NMR(CDC13)δ：178.91(C-1)，78.14和83.32(C-3，C-5)，36.14(9a-NCH3)，40.34[3′-NC(CH3)2]

6、热重分析(TGA)

随温度升高，样品重量在50-105℃呈近平直线的均匀失重。

7、χ-射线衍射：θ°    面间距    I/I0     θ°    面间距  I/I0