[发明专利]一类铂络合物及合成

说明书

本发明涉及一类有机药物，具体地说是一类具有抗癌作用的新药双羟基去甲基斑蝥素铂络合物及该络合物的合成方法。

顺铂抗癌作用的发现揭开了用金属配合物治疗癌症的序幕。目前巳合成出三千多种铂络合物，其中一千多个具有抗癌活性，并有十几种进入了临床试验。顺铂虽然有较好的抗癌活性，但其差的水溶性和大的毒副作用又极大的限制了它的大剂量和长期使用。第二代铂抗癌药-碳铂水溶性比顺铂好，治疗指数高于顺铂，而且毒副作用大大降低，但对胃肠有强的刺激，抗癌谱较窄，限制了它的使用。因此，合成出更为高效、低毒、广谱和水溶性好的新铂类抗癌药已成为研究的主要方向。

斑蝥素是由昆虫斑蝥体中提取的有剧毒性物质。斑蝥虫作为药物，在我国医学上很早就有抗肿瘤作用的记载，近十几年来，特别是发现了斑蝥素可以作为抗癌药以后，对斑蝥素的药理及在医学临床上应用的研究迅速地发展起来。目前制备斑蝥素所采用的方法，是利用有机溶剂，例如丙酮、氯仿等从斑蝥粉中抽提。但是尚未见到以合成斑蝥素为配体与铂络合成新的络合物作为抗癌药物的报导。

本发明的目的是提供一类以双羟基去甲基斑蝥素为配体合成的铂络合物，这种络合物低毒、水溶性好，并具有广谱高效的抗癌作用，可成为一种新的抗癌药物。本发明的另一目的是提供合成这种铂络合物的方法。

本发明的一类新抗癌药物斑蝥素铂络合物是选择毒性较低的双羟基去甲基斑蝥素为配体与铂络合成络合物，该络合物的结构可用下式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示：其中R为H,C₁～C₁₀烷基或C₃～C₆环烷基；

其中-A-A-基团为：-NH₂-(CH₂)_n-NH₂-,n为2～6；

在结构式(Ⅰ)表示的铂络合物中，当R为H,-C₂H₅，-C₃H₇，或-CH(CH₃)₂时表现出更有效地抗癌作用。在结构式(Ⅱ)表示的铂络合物中，当n为2，时同样也表现出较强的抗癌性。

本发明的去甲基斑蝥素铂络合物的合成方法按下列步骤：(1)去甲基斑蝥素配体(LigC)的合成用呋喃与顺丁烯二酸酐在四氢呋喃为溶剂中反应得到中间产物(LigA)，以丙酮为溶剂，溶解LigA，加OsO₄作催化剂，再加入H₂O₂进行羟化反应合成LigC，其反应过程如反应式(1)

(2)硝酸铂(Ⅱ)络合物的制备

首先使氯亚铂酸钾转化为碘亚铂酸钾，接着加入氨水或含胺基化合物(A)或含二胺基化合物(A₂)，转化为铂络合物，上述反应也可以直接将含二胺基化合物(A₂)加入到氯亚铂酸钾中反应，然后加入AgNO₃水解制备成硝酸铂(Ⅱ)络合物，其反应过程如反应式(2)。

(3)去甲基斑蝥素铂络合物的合成

将上述(1)合成的去甲基斑蝥素配体LigC加入到上述(2)制备的硝酸铂络合物溶液中再加入NaOH进行反应即可得到产物去甲基斑蝥素铂络合物，反应过程如反

反应(3)中-A即为-NH₂R。反应产物用IR和400M NMR进行表征。

下面通过实施例对本发明的内容给予详细说明。

实施例1双羟基去甲基斑蝥素配体LigC的合成

将呋喃5.4ml(0.073mol)，顺丁烯二酸酐6g(0.061mmol)和四氢呋喃(THF)8ml加入干燥的三角瓶中，振摇至固体全部溶解，室温静置过液，析出白色棱柱状结晶，过滤出结晶，用少量THF洗3～4次，空气干燥后得7.5g产品，滤液静置后又析出部分结晶，产物共9.1g，收率88.4％。m.p:121.1～125.0℃。

IR(KBr,cm^-1):3100(ν=_C-H),1859,1780(ν_C-O),1221,1089,1010,950(ν_{C -O-C})

¹HNMR(in CDCl₃,δ/ppm):3.17(s,2H,H-5&H-6),5.46(t,2H,H-1&H-4),6.58(t,2H,H-2&H-3)