[发明专利]四氢异喹啉衍生物及其用途

说明书

本发明涉及通式I的化合物或其药用可接受盐，其中A是芳基，R¹是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、R-CO-或R-COO-，其中R是低级烷基；R²是氢、低级烷基或环烷基；R³-R⁷是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或R³和R⁴在一起为-(CH₂)n-或R⁶和R⁷在一起为-OCH₂O-和n是3或4。

上述异喹啉衍生物及其盐中大多数是已知化合物。在US3238212、US3067203和US3217007中这些化合物被描述为具有止痛、解痉、止咳的活性。Mol.Pharmacol.(1976)，12(5)，854-61描述了四氢异喹啉类对多巴胺及β-腺苷酸环化酶体系的激动和拮抗活性的试验。

现已惊奇地发现本发明化合物是NMDA-R亚型的选择性阻滞剂。

NMDA受体具有调控神经元活性和可塑性的关键功能，这使它们在作为改善CNS和建立学习和记忆的基础的传递过程中成为关键参与者。在神经退化的急性和慢性形式的病理条件下，NMDA受体的过度活化对于引发神经细胞死亡起关键作用。

NMDA受体由源于不同基因的称为NR-1(8个不同的联结(splice)变体)和NR-2(A至D)的两个亚单位族组成。来自这两个亚单位族的成员在不同的脑区表现出截然不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚单位的异侧的结合使NMDA受体表现不同的药理学性质。

NMDA受体亚型特异性阻滞剂可能治疗的病症包括例如由打击和脑外伤导致的急性神经退化和诸如早老性痴呆、帕金森症、杭廷顿氏症、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)的慢性神经退化，以及由细菌或病毒感染引起的神经退化，另外，治疗的病症还有诸如精神分裂症、焦虑症和抑郁症。

因此本发明的化合物用于治疗例如由打击和脑外伤导致的急性神经退化和诸如早老性痴呆、帕金森症、杭廷顿氏症、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)的慢性神经退化，以及由细菌或病毒感染引起的神经退化，另外，治疗的病症还有诸如精神分裂症、焦虑症和抑郁症。

本发明的目的是式I化合物在治疗或预防由相应的NMDA受体亚单位的过度活化导致的疾病中的应用——诸如例如由打击和脑外伤导致的急性神经退化和诸如早老性痴呆、帕金森症、杭廷顿氏症、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)的慢性神经退化，以及由细菌或病毒感染引起的神经退化，另外，治疗的病症还有诸如精神分裂症、焦虑症和抑郁症，这些化合物在相应药物的制备中的应用，以及含有这些化合物的药物。本发明的目的还有式Ia的新化合物其中A、R¹、R²和R⁵-R⁷如上所述，m是1或2。

另一方面，本发明涉及降低急性或慢性神经退化的方法，其包括供给病人治疗有效量的式I化合物。

下列在本叙述中使用的一般术语的定义的应用不考虑所述术语是否单独或联合出现。

作为在此使用的术语，“低级烷基”指含1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。术语“芳基”指芳香烃残基，尤其是苯基，可以是未取代的或被一个或多个(最多3个)取代基取代的，取代基选自羟基低级烷基、卤素、低级烷氧基或硝基。

术语“卤素”指氯、碘、氟或溴。术语“低级烷氧基”指一个如前文定义的烷基通过一个氧原子结合。术语“环烷基”指饱和的含3-6个碳原子的环烷烃残基。

式I的四氢异喹啉化合物有两个不对称碳原子。因此，可能有两种立体异构的外消旋物。本发明包含所有可能的外消旋物和它们的旋光对映体。