[发明专利]新的用于治疗肿瘤和炎症疾病的前药

说明书

在某些疾病中，药物的作用常常在于抑制病理性过度表达的酶，细胞因子或其它因子引起疾病的作用。然而，药物的抑制作用不仅延伸到疾病组织中的药理学靶结构(酶，细胞因子，因子)，而且还抑制健康组织中发生的作用。因此，常常观察到许多药物具有不希望的副作用。为了缓和药物的副作用，人们已设计了能使药物在疾病组织中更选择释放的实验系统。下文中简要描述了该系统。

ADEPT系统(抗体定向酶前药疗法，Bagshawe 1987，Br.J.Cacer.56：531-532)为两步系统，其中在第一步中i.v.注射抗体-酶共轭物(AEC)。基于其肿瘤选择性，AEC保留在肿瘤中，但在2-7天期间由健康组织排泄出。在第二步中i.v.注入的前药(无毒药物前体)由AEC的酶作用激活，在肿瘤中得到有毒药物。由于这种肿瘤-特异性前药激活作用，较之标准疗法，在肿瘤中观察到增加的药物浓度(5-50倍)，而在健康组织中观察到较低药物浓度。这样在人肿瘤异种移植模型中给出了更好的耐受性和优越的治疗效果(Sharma S.K.等人，1991，Disease Markers 9：225-231)。

FMPA法(融合蛋白介导的前药激活法〕的作用原理类似ADEPT系统，其中对于肿瘤-选择性前药激活，采用非免疫性人融合蛋白标记物替代异种，因此也是免疫性的AEC(Bosslet etal 1994，Cancer Res.54：2151-2159)。

在VDEPT系统(载体依赖性酶前药疗法，Trinh等人，Cancer Res.55：4808-481 2)，在注入载体和编码酶的结构基因表达之后，以肿瘤选择方式同样激活两步重组的DNA混合物，前药。

Bosslet等人在1994，Cancer Res.54：2151-2159和1995，TumorTargeting 1.45-50中第一次将前药(葡糖醛酸基-间隔基-蒽环类抗生素，Jacquessy等人1991，WO92/19639)在坏死性肿瘤和炎症过程中的内源性激活作用(伴随有强抗肿瘤和抗炎症药理作用)称作PMT(前药单疗法)。在PMT系统的药理作用中，可以看出，对体内效力而言，不仅前药中的自身消去间隔基的化学性，而且前药中的药物组分的亲水性和摩尔细胞毒性都非常重要。与能诱导坏死的物质结合时，在PMT中观察到进一步增加的效力。尤其是，当对以共价键键合于凝固蛋白如截面组织因子的VEGF/VEGF受体复合物具有特异性的抗体接合物与适当前药结合使用时，在体内模型中显示出特别优良的药理活性。

意想不到的是，我们现已成功地合成了这样一类前药，在内源性酶激活之后，它们的体内活性大大高于EP0511917A1和EP0595133A2中所述的前药。这种优越活性一方面由间隔基的新的且优越的化学性质决定，而另一方面还由所用药物组分的高摩尔细胞毒性决定。间隔基的新的优越的化学性不同于特别是通过羟基键合于间隔基的活性化合物，糖基酶促裂解后，活性化合物的释放通过环化和消去间隔基发生。按照此方式，获得同时兼具有良好酶催解离性的稳定性改进前药。较之已知前药，本发明前药在生理条件下更稳定，这是由于它们不能如此迅速释放活性化合物。

本发明涉及式I前药和/或式I化合物生理上可耐受的盐：

  糖基-Y-[-C(＝Y)-X-]_p-W(R)_n-Z-C(＝Y)-活性化合物(I)式中：糖基代表酶促可裂解的多-，低聚-或单糖，W代表1)5-至14-员芳基，

 2)萘基，

 3)茚基，

 4)蒽基，

 5)菲基，

 6)具有1，2，3或4个选自氧，氮和硫杂原子的5-至14-员杂环基，

 7)(C₁-C₆)-烷基，

 8)(C₂-C₆)-链烯基，

 9)(C₃-C₆)-环烷基或

 10)苯基，R代表1)氢原子，

 2)(C₁-C₄)-烷基，

 3)苯基，

 4)甲氧基，

 5)羧基，

 6)甲氧基羰基，

 7)-CN，

 8)-OH，

 9)-NO₂，

10)卤素如氟，氯或溴，

11)磺酰基，

12)氨磺酰，或