[发明专利]应用缓激肽-拮抗剂制备用于治疗慢性纤维变性肝脏疾病和急性肝脏疾病的药物

权利要求书

1.应用缓激肽-拮抗剂或其生理上可以耐受的盐制备用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬变和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症的药物。

2.按权利要求1的式I缓激肽-拮抗剂及其生理上可耐受盐的应用

Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I  (I)，

在其中：

Za₁)是氢，(C₁-C₈)-烷基，(C₁-C₈)-链烷酰基，

    (C₁-C₈)-烷氧基羰基，(C₃-C₈)-环烷基，

    (C₄-C₉)-环烷酰基，或(C₁-C₈)烷基磺酰

    基，其中各基团的1，2或3个氢原子任选通过1，2

    或3个相同或不相同的下列基团：

      羧基，NHR(1)，[(C₁-C₄)-烷基]NR(1)或[(C₆-C₁₀)

      -芳基-(C₁-C₄)-烷基]NR(1)，其中R(1)是氢或一

      个氨基甲酸乙酯保护基，(C₁-C₄)-烷基，(C₁

      -C₈)-烷基氨基，(C₆-C₁₀)-芳基-(C₁-

      C₄)烷基氨基，羟基，(C₁-C₄)-烷氧基，卤素，

      二-(C₁-C₈)-烷基氨基，二-[(C₆-C₁₀)-芳基

      -(C₁-C₄)]-烷基氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨

      基，1，8-萘二甲酰亚氨基，氨磺酰，(C₁-C₄)

      -烷氧基羰基，(C₆-C₁₄)-芳基和(C₆-C₁₄)

      -芳基-(C₁-C₅)-烷基置换，

    或在其中每种情况下1个氢原子任选通过下列中的一个

    残基

      (C₃-C₈)-环烷基，(C₁-C₆)-烷基磺酰基，

      (C₁-C₆)-烷基亚磺酰基，(C₆-C₁₄)-芳基

      -(C₁-C₄)-烷基磺酰基，C₆-C₁₄)-芳基

      -(C₁-C₄)-烷基亚磺酰基，(C₆-C₁₄)-芳

      基，(C₆-C₁₄)-芳氧基，(C₃-C₁₃)杂芳基

      和(C₃-C₁₃)-杂芳氧基置

      换，

    和1或2个氢原子通过1或2个相同或不相同的下列残

    基

      羧基，氨基，(C₁-C₈)-烷基氨基，羟基，(C₁

      -C₄)-烷氧基，卤素，二-(C₁-C₈)-烷基氨

      基，氨基甲酰基，氨磺酰，(C₁-C₄)-烷氧基羰

      基，(C₆-C₁₄)-芳基和(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁

      -C₅)-烷基置换；

a₂)是(C₆-C₁₄)-芳基，(C₇-C₁₅)-芳酰基，(C₆

    -C₁₄)-芳基磺酰基，(C₃-C₁₃)-杂芳基，或(C₃

    -C₁₃)-杂芳酰基；

a₃)是氨基甲酰基，它任选地在氮原子通过(C₁-C₈)-

    烷基，(C₆-C₁₄)-芳基或(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁

    -C₅)-烷基被取代；

其中在a₁)，a₂)和a₃)中所定义的残基芳基，杂芳基，芳酰基，

芳基磺酰基和杂芳酰基任选通过下列的1，2，3或4个残基

    羧基，氨基，硝基，(C₁-C₈)-烷基氨基，羟

    基，(C₁-C₆)-烷基，(C₁-C₆)-烷氧基，(C₆

    -C₁₄)-芳基，(C₇-C₁₅)-芳酰基，卤素，氰基，

    二-(C₁-C₈)-烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和

    (C₁-C₆)-烷氧基羰基取代；

P是一个直接键或是式II的残基，

         -NR(2)-(U)-CO-(II)

其中

    R(2)是氢，甲基或是一个氨基甲酸乙酯保护基，

    U是(C₃-C₈)-亚环烷基，(C₆-C₁₄)-亚芳基，

    (C₃-C₁₃)-亚杂芳基，(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁

      -C₆)-亚烷基，它们任选是被取代的，或者是

      [CHR(3)]_n，

        其中n是1-8，优选1-6，

        R(3)相互独立为氢，(C₁-C₆)-烷基，(C₃-

        C₈)-环烷基，(C₆-C₁₄)-芳基，(C₃-

        C₁₃)-杂芳基，它们除了氢之外任选地通过氨基，

        被取代的氨基，脒基，被取代的脒基，羟基，羧基，

        氨基甲酰基，胍基，被取代的胍基，脲基，被取代

        的脲基，巯基，甲巯基，苯基，4-氯苯基，4-

        氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟

        基苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨

        基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-

        噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基单取

        代，或

    其中R(2)和R(3)与携带它们的原子一起形成一个具有2

    至15个C-原子的单-，双-或三环的环系；

A如P所定义的；

B是L-或D-构型的碱性氨基酸，它可以在侧链被取代；

C是式IIIa或式IIIb的化合物

    G′-G′-Gly    G′-NH-(CH₂)_p-CO

      (IIIa)             (IIIb)

其中

P是2至8，和

G’相互独立地为式IV的残基

      -NR(4)-CHR(5)-CO-    (IV)

其中

  R(4)和R(5)与携带它们的原子一起形成一个具有2至15个

  C-原子的杂环的单-，双-或三环的环系。

E是一个中性的、酸性或碱性的、脂肪族的或脂环族-脂肪族的氨基酸的残基；

F相互独立地是一个中性的、酸性或碱性的、脂肪族的或芳族的氨基酸的残基，它可在侧链被取代，或者是一个直接键；

(D)Q是D-Tic，D-Phe，D-Oic、D-Thi或D-Nal；它们任选通过卤素，甲基或甲氧基取代或者是下列式(V)的残基，

其中

X是氧，硫或者是一个直接键；

R是氢，(C₁-C₈)-烷基，(C₃-C₈)-环烷基，(C₆

    -C₁₄)-芳基，(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁-C₄)-烷

    基，其中脂环任选地通过卤素，甲基或甲氧基取代；

G如上面G’所定义或者是一个直接键；

F’如F所定义，一个残基-NH-(CH₂)_q-，q＝2至8，或，如果G不是直接键，是一个直接键；

l是-OH，-NH₂或NHC₂H₅；

K是残基-NH-(CH₂)_x-CO-，X＝1-4，或一个直接键；和

M如F定义，

以及其生理上可以耐受的盐。