[发明专利]用于肿瘤诊断和治疗的磺胺衍生物及制备方法

权利要求书

1．一种具有肿瘤诊断和治疗作用的通式(式Ⅰ)的磺胺衍生物：式中R₁为NH₂、CH₃、CH₃CONH等不影响磺胺在肿瘤部位浓集特性或有

利于磺胺在肿瘤部位浓集的基团。R₂为嘧啶、吡嗪及其它用于制备磺胺药物的各类杂环化合物。L为聚乙二醇(PEG)、亚甲基甲酰己二胺、亚甲基甲酰氨基己酸等。R₃为能螫合¹¹¹In、^99mTc、¹⁸⁸Re、¹⁸⁶Re、⁹⁰Y、⁶⁷Cu等金属同位素的络合剂或抗癌药物。

2．一种如权利要求1所述的通式(式Ⅰ)磺胺类行生物的制备方法，

其特征在于该方法包括下列步骤：

一．具有通式结构(式Ⅰ)的L为PEG、R₁为乙酰氨基的磺胺嘧啶-PEG-异丙醇-丁二胺的制备

(1)制备磺胺嘧啶钠：

磺胺嘧啶溶于NaOH溶液，以酸调pH至10-11，加入10倍量乙醇，收集沉淀得磺胺嘧啶钠结晶。

(2)制备磺胺嘧啶-PEG

磺胺嘧啶钠与环氧乙烷置于耐压安瓿瓶中，在85℃搅拌反应3-5天，加入甲醇终止反应，将反应物溶于氯仿，用5倍量乙酸乙酯产生沉淀，过滤，干燥后得磺胺嘧啶-PEG。

(3)制备N-乙酰-磺胺嘧啶-PEG

磺胺嘧啶-PEG溶于碳酸氢钠缓冲液，滴加醋酸酐，并用NaOH调节pH9.0-10.0，用TNBS检测终点，制得N-乙酰-磺胺嘧啶-PEG。

(4)制备N-乙酰-磺胺嘧啶-PEG-异丙醇-丁二胺在磺胺嘧啶-PEG溶液中加入足量的环氧氯丙烷，于50℃，搅拌反应3小时，冷却得到沉淀。溶于蒸馏水中，加入碳二亚胺及过量的丁二胺，搅拌反应过夜，溶液浓缩后加氯仿溶解反应产物，滤去不溶物，制得N-乙酰磺胺嘧啶-PEG-异丙醇-丁二胺。

二．具有通式结构(式Ⅰ)的L为亚甲基甲酰己二胺、R1为乙酰氨基的N-乙酰-磺胺嘧啶-亚甲基甲酰己二胺的制备

(1)磺胺嘧啶加入2倍过量的醋酸酐，文火加热反应30分钟后冷却至室温。抽气过滤，蒸馏水淋洗，干燥后得到乙酰化磺胺嘧啶。

(2)乙酰磺胺嘧啶溶于4倍量的NaOH溶液中，pH10-11，等克分子量碘乙酸溶于NaOH中，pH10-11，二者混匀后置于55℃加热磁力搅拌反应5小时。反应物回调溶液pH值至8.0后，低温结晶，收集沉淀得乙酰磺胺嘧啶乙酸白色结晶。

(3)乙酰磺胺嘧啶乙酸与DCC、己二胺按克分子比1∶1.2∶5溶于THF中，4℃磁力搅拌2天。离心除去不溶物后加入8倍量的蒸馏水中，上清液用1/2量的正丁醇萃取抽提，萃取液经真空干燥并重结晶后得磺胺嘧啶亚甲羰基己二胺结晶。

三．具有通式结构(式Ⅰ)的母核的R₁基修饰：

(1)乙酰化∶磺胺嘧啶、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶-PEG或磺胺嘧啶乙酸等前体加入2倍过量的醋酸酐，文火加热反应30分钟后冷却至室温。抽气过滤，蒸馏水淋洗，干燥后得到乙酰化磺胺嘧啶类物质。以此为原料进行后面的合成工作，即可得到R₁基为乙酰化修饰的磺胺类衍生物。

(2)苯甲醛化∶磺胺嘧啶、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶-PEG或磺胺嘧啶乙酸等前体化合物溶于碳酸氢钠缓冲液，滴加苯甲醛，并用NaOH调节pH9.0-10.0，用TNBS检测终点，经重结晶制得苯甲醛化磺胺嘧啶类物质。以此为原料进行后面的合成工作，即可得到R₁基为苯甲醛化修饰或氨基保护的磺胺类衍生物。

(3)去苯甲醛化∶苯甲醛磺胺嘧啶衍生物溶解于50％冰乙酸/甲醇溶液中，50℃放置5小时后，真空浓缩干燥，经氯仿/乙醚重结晶后得脱去苯甲醛基保护的磺胺嘧啶衍生物。

(四)具有通式结构(式Ⅰ)母核的R₃基团连接：与功能基团金属络合剂或抗癌药物的联接

(1)与金属结合剂DTPA的联接

已合成的带PEG连接臂磺胺类衍生物溶干适量氯仿溶液，加入过量的环DTPA，搅拌反应24小时，除去不溶物，加入乙酸乙酯得沉淀，将沉淀用氯仿、乙酸乙酯重结晶得到双功能化合物∶磺胺-PEG-DTPA。带亚甲基甲酰己二胺连接臂的磺胺衍生物与DTPA的反应条件与上述相似，溶剂为水溶液，pH9.0，反应产物通过Sephadex G-10层析纯化，得到：磺胺-亚甲基甲酰己二胺-DTPA。

(2)与抗癌药物的联接

用羧基活化试剂将氨甲喋呤(MTX)、戊二酸修饰的丝裂霉素C(MMC)、戊二酸修饰的阿霉素(ADM)制成具反应活性的N-羟琥珀酰亚胺活化酯，待用。

已合成的带连接臂磺胺类衍生物母核溶于适量NaHCO₃缓冲液中，与适当过量的抗癌药物活化酯混合，调至pH9.0，振荡反应30分钟，用SephadexG10或SephadexLH20柱层析或相应分离方法分离终产物，即制得双功能化合物磺胺-连接臂-抗癌药物。

3．根据权利要求1所述的通式结构(式Ⅰ)的磺胺嘧啶衍生物在临床上所具有的诊断、治疗肿瘤作用的用途。