[发明专利]用于肿瘤诊断和治疗的磺胺衍生物及制备方法

说明书

本发明涉及磺胺衍生物及制备方法。具体是涉及一类具有肿瘤诊断和治疗应用价值的磺胺衍生物及制备方法。

早在本世纪五十年代，人们已发现磺胺药物能在肿瘤部位选择性浓集，例如SD.Stevens在Science 112,561(1950)报道了磺胺吡嗪在大鼠Walker肿瘤肿瘤中的浓度比肝脏高四倍。六十年代，N.Calvert等人在Europ.J.Cancer 4,627(1968)报道了磺胺嘧啶也有相似的亲肿瘤分布特性，磺胺在肿瘤中的浓集效果较普通药物高10倍，经研究的肿瘤还有S180肉瘤、NK淋巴瘤、PC浆细胞瘤等。七十年代G.Abel等人在Europ.J.Cancer 9,49(1973)叙述了试图在磺胺嘧啶的苯胺氨基端引入氮芥，制备在肿瘤部位浓集的抗癌药，但是经同位素示踪显示，未得到预期结果，瘤/肝比为0.3。

本发明的目的在于研制一种能在肿瘤部位浓集，将同位素或抗癌药物携带到肿瘤部位，用于肿瘤诊断和治疗。

其特征是磺胺与放射性同位素或抗癌药物通过中间臂交联，成为一种双功能化合物。

本发明的创新之处是在磺胺的磺酰氨基端引入连接臂。在连接臂的末端接上金属同位素络合剂用于螯合放射性金属离子，或接上抗癌药物。动物试验结果证明，这一过程不影响磺胺在肿瘤中浓集特性而把同位素或抗肿瘤药物携带至肿瘤部位。

利用磺胺在肿瘤部位浓集特性，将诊断用同位素浓集于肿瘤部位，可以应用γ-照相技术诊断肿瘤：把杀伤性同位素携带到肿瘤部位，可用于肿瘤内放射治疗：把抗癌药物携带到肿瘤部位，可提高化疗药物在肿瘤部位浓度，改善疗效，降低副作用。

本发明的磺胺类衍生物具有以下通式：式中：R₁为NH₂、CH₃、CH₃CONH等基团。R₂为嘧啶、吡嗪及其它用于制备磺胺药物的各类杂环化合物。L为聚乙二醇(PEG)、亚甲基甲酰己二胺、亚甲基甲酰氨基己酸等。R₃为能螯合¹¹¹In、^99mTc、¹⁸⁸Re、¹⁸⁶Re、⁹⁰Y、⁶⁷Cu等金属同位素的络合剂或抗癌药物。

本发明的化合物，具有R₁为乙酰氨基、L为聚乙二醇(PEG)、R₃为二乙基氨基五醋酸(DTPA)的磺胺嘧啶衍生物，其化学结构式如下：

N-乙酰磺胺嘧啶-PEG-DTPA(式Ⅱ)该化合物的动物试验结果如下：一．材料与方法(1)同位素标记：

^99mTc用氯化亚锡-维生素C还原系统还原。还原后的^99mTc加入到浓度为1mg/ml的SD-PEG-DTPA水溶液中。室温放置半小时后，用普通滤纸在生理盐水中层析鉴定。¹¹¹In的标记是将1ml的¹¹¹InCl₃加到pH3.5醋酸缓冲液溶解的SD-PEG-DTA溶液中(1mg/ml)。室温放置半小时后用上述相同的层析系统鉴定。(2)动物试验：