[发明专利]β－内酰胺的4－硫杂－1－氮杂双环[3.3.0]庚烷－3－亚氨基－2－异亚丙基－7－氧代类似物、它们的制备方法及应用

说明书

本发明涉及新的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代化合物、它们的制备方法以及它们的应用。这些化合物是包括β-内酰胺和在位置2有异亚丙基取代基和在位置3有亚氨基取代基的噻唑烷环的双环结构的新的β-内酰胺类似物，因此代表了进一步进行化学转换的稳定的中间体。

根据我们的发现和可得到的现有技术文献资料，无论β-内酰胺的-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物，还是它们的制备方法都不是已知的。

最相似的已知化合物是由氮杂环丁烷酮结构进行复杂化学转换制备的β-内酰胺的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-氨基-7-氧代类似物。在这种化合物的制备中，生成不太稳定的亚氨基青霉烷，即互变付产物4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-7-氧代衍生物，产率高达15％[四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，28(1987)2283-2286]。

称为脱水青霉素的众多4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-异亚丙基-3，7-二氧代衍生物也是已知的[四面体52(1996)331-375]，它们经与三氟乙酸的混合酐、其后用吡啶处理从青霉素的三乙胺盐制备。

本发明的目的是提供由通式I表示的新的β-内酰胺结构的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物。

其中各基团意义如下：

R¹是氢或卤素，

R²是氢、卤素、苯邻二甲酰亚胺(phtalimide)，

R³是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等。

本发明的另一目的是提供一种制备由通式I表示的β-内酰胺结构的4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物的方法，其中各基团定义如上。这些化合物能由通式II的青霉烷酸酰胺的亚砜重排制备。其中各基团定义如下：

R¹是氢或卤素；

R²是氢、卤素、苯邻二甲酰亚胺；

R³是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等。

通式II的酰氨基青霉素的重排过程是在无水惰性有机溶剂中、在磷化合物存在下、温度50-150℃情况下进行。

适用的惰性溶剂是诸如苯、甲苯或二甲苯的无水烃、诸如二乙醚、二噁烷或四氢呋喃的醚、诸如二氯甲烷或氯仿的氯代烃或羧酸的腈。

适用的磷化合物是亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯、三苯基膦和其它的低氧化水平的磷化合物。

适用的通式II的起始化合物的制备是在1994年10月6日的克罗地亚专利申请号P940345A中描述的我们的在先发明的目的，题目为“新的2-氧代-氮杂环丁烷的衍生物、制备方法、中间体、盐和应用”，或叙述在文献资料中[化学研究期刊(J.Chem.Research(S))，176：(M)1501(1988)]。

在研究在位置6不具有酰胺侧链的青霉烷酸的亚砜的Cooper重排中发现它们倾向重排成新的通式I的双环β-内酰胺类似物。最初的Cooper重排[美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)92，2575(1972)；头孢菌素和青霉素的重排，头孢菌素和青霉素(Cephalosporins andPennicillins)；编辑E.H.Flynn，Academic Press，New York，1972，p.201]是从青霉素G亚砜开始由还原重排制备噻唑啉-氮杂环丁烷双环结构的已知方法。这种重排需要使用被保护的羧酸如在位置6的酯和游离羧酰胺链，正如青霉素G和V中所发现的。

现在已经发现从通式II的青霉烷酸亚砜开始即从在位置2有酰胺基但在位置6不具有酰胺侧链的青霉烷结构的化合物开始，在类似Cooper重排的条件下可形成在位置2有异亚丙基取代基和在位置3有亚胺基取代基的青霉烷结构化合物。

特殊的情况是通式II的青霉烷酸酰胺的亚砜的重排，其中各基团具有下述意义：

R¹是卤素，

R²是卤素，

R³是氢、烷基、苄基、杂环例如异噁唑、吡唑等，此时在重排前和重排期间可以发生氢化脱卤作用和形成通式II的青霉烷酸酰胺，其中各基团定义如下  ：

R¹是氢、卤素，