[发明专利]头孢菌素类抗菌素的生产方法

说明书

本发明涉及一种制备头孢菌素类抗菌素的新方法。更具体地说，本发明涉及一种制备头孢噻肟、头孢他美和头孢曲松钠的新方法。这些化合物属于已知的有价值的头孢菌素类抗菌素，在例如美国专利4,098,888(1978)以及许多其它专利和其它文献中揭示了这类抗菌素。这一类抗菌素的特征在于在与头孢菌素核连接的7-酰氨基侧链中具有一个肟基和一个2-氨基噻唑基杂环。这一类化合物的特征还在于头孢菌素核3位上有合适的取代基。已知，7-酰氨基侧链中的肟基可以是顺式或反式的，但顺式异构体具有较高的抗菌素活性。参见，例如，美国专利4,152,432(1979)和美国专利4,224,371(1980)。

按常规，制备这类化合物首先在头孢菌素核的3位引入合适的取代基，然后将合适的取代基与7位的氮原子连接。据此，美国专利4,767,852(1988)揭示了制备已知的包括头孢噻肟和头孢曲松在内的2-肟基乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的方法，该方法是通过2-巯基苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯(常被称为MAEM)使其3位已经被取代的7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物酰基化。类似的，美国专利5,026,843(1991)揭示了一种制备半七水合头孢曲松二钠的方法。此专利所揭示的方法的第一步，用MAEM作酰化剂在7位酰化其3位已被适当取代的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。因此，MAEM已经成为制备在7-酰氨基侧链中具有一个肟基和一个2-氨基噻唑基的头孢菌素的标准酰化剂。

但是，使用MAEM作为酰化剂存在着某些缺点。具体地说，该反应的一种副产物是有毒化合物2-巯基苯并噻唑。参见，例如，化学文摘(Chemical Abstracts)111，19243p(1989)。所以，人们一直在寻找新的酰化剂，它能够高得率地引入2-氨基噻唑基作为7-胺氨基侧链的一部分，但不产生上述有毒副产物。

在Tetrahedron Letters 31，6481(1990)，Walker，D.G.报道了在硫酸头孢吡肟的合成中使用包括2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2)-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯和2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯在内的某些硫代酯作为酰化剂。据报道，使用后一种硫代酯时的得率在54至73％之间，远远低于以MAEM为酰化剂生产头孢噻肟和头孢曲松时所报道的85至97％。参见，例如，美国专利4,767,852中的实施例1和3及美国专利5,026,843中的实施例。

根据本发明，提供了一种高得率地生产高纯度头孢菌素类抗菌素，尤其是头孢噻肟、头孢他美和头孢曲松钠的新方法。在本发明中结构式I的顺式异构体其中，R₁是氢原子或新戊酰氧甲基之类的羧基保护基，R₂是乙酰氧甲基，甲基或(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基或它们的药学上认可的盐的形式，其制备是通过将结构式II所示的2-巯基-5-甲基-1，2，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯与结构式III所示的头孢菌素反应，其中R₁与R₂的定义如前所述。

利用本发明方法生产的特别好的化合物是具有结构式Ia的顺式异构体其中，R₂是乙酰氧甲基(头孢噻肟)，R₂是甲基(头孢他美)，或者，R₂是(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基(头孢曲松)。

本发明提供了一种方法，利用它可高得率地获得高纯度的前述头孢菌素的顺式异构体，而无需保护酰化剂的氨基。此外，得率与使用MAEM为酰化剂相当，但不产生有毒副产物2-巯基苯并噻唑。

利用本发明方法生产的头孢菌素因其有效的抗菌活性而具有很高的医疗重要性，并被用于治疗多种感染。

本方法适于在水性介质中，在-5至+20℃，在合适的有机溶剂(例如四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷及其合适的混合物)或惰性有机溶剂(例如氯代烃，乙酸乙酯或乙醚)存在下进行。较好的是，反应在四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺存在下进行。较理想的是，反应的进行还存在某种叔胺，例如三乙基胺，N-甲基哌啶，吡啶，1，8-二氮杂二环十一碳烯，N-甲基吗啉，4-二甲基氨基吡啶或它们的混合物。

以下实施例说明了本发明的方法。