[发明专利]取代的氮杂环并嘧啶化合物,其药用盐或N－氧化物的制备方法

说明书

本发明涉及用于治疗高血压的取代嘧啶。它们是通过对抗血管紧张素II，肾素血管紧张素系统的活性成分的作用而达到的。

血管紧张素原转化成血管紧张素I是通过肾素酶的作用进行的。通过血管紧张素转化酶(ACE)作用于血管紧张素I生成血管紧张素II(AII)。AII是有效的血管收缩药。AII与包括人在内的许多物种中高血压的病因相联系。通过在特定受体的位点上发生作用，AII诱出这些血管加压反应。本发明所描述的化合物和AII争夺这些受体的位点，因此对抗AII的血管加压作用。

E.E.ALLen等在EPO419048A中揭示了N-取代氧代嘧啶。

E.E.ALLen等在EPO411766A中描述了4-氧代喹唑啉。

D.A.Roberts等在EPO412848A中描述了喹啉醚。

D.J.Carini等在US4880804中描述了N-取代苯并咪唑。P.Chakravarty等在EPO401030A揭示了类似的咪唑结构，其中苯芳环被七元杂环所取代。P.Herold等在EPO415886A中描述了氮杂苯并咪唑。

D.J.Carini等在EPO253310，EPO324377和US4916129中揭示了N-取代咪唑。

D.J.Carini等在EPO323841中揭示了N-取代吡唑，吡咯和三唑。T.Naka等在EPO411507A中揭示了类似的吡唑衍生物，和L.L.Chang等在EPO412594A中叙述了其它三唑类。

上面全部化合物被申请作AII拮抗剂。

本发明的化合物与上述现有技术不同，它们含有稠合在吡咯酮、吡啶酮、吖庚因酮或吖辛因酮环上的嘧啶环。除去第一个参考文献(E.E.Allen等EPO419048A)外，在上面所述现有技术中揭示的非肽AII对抗药全是含氮的五元环，或者是分离的或者是稠合在苯环上，或稠合在苯环上的含氮的六元环。EPO419048A中的化合物是嘧啶-4-酮。

R.F.Shuman等在US5039814中揭示合成2-取代-1-(四唑-5-基)苯的方法，该方法包括直接锂化1-(四唑-5-基)苯的邻位，接着与亲电子试剂反应锂化中间体。三苯甲基作为四唑上的保护基团。

本发明的一种方法的不同点在于，通过同时加入Mg和硼酸三烷基酯，将用叔-丁基保护的2-溴-1-(四唑-5-基)芳基直接转成2-(四唑-5-基)芳基硼酸。

本发明涉及式I取代嘧啶、其药学上可接受的盐和N-氧化物其中R¹、R²、R³和R⁴各自为氢，含1-6个碳原子的低级烷基，或1-6个碳原子的全氟烷基；R⁵是氢或当n是1时，R⁵与R³连在一起形成双键；n是0-1；p是0-2；m是0-3；Ar¹是或其中W是氢，含1-6个碳原子的低级烷基、卤素、羟基或含1-6个碳原子的低级烷氧基；Ar²是或其中X是

        CO₂H，CN，或其中R⁶是氢、叔-丁基，三-正丁基甲锡烷基或三苯甲基。

本发明较优选的是通式II化合物和其药学上可接受的盐：其中R¹、R²、R³和R⁴各自为氢，1-6个碳原子的低级烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；R⁵是H或当n是1时，R⁵与R³在一起形成一个双键；n是0-1；Ar¹是或Ar²是或其中X是

    CO₂H，CN，或其中R⁶是H，叔-丁基，三-正-丁基甲锡烷基或三苯基甲基。

又一个本发明较优选的是通式III和其药学上可接受的盐：其中R¹、R²、R³和R⁴各自为氢，甲基、三氟甲基；R⁵是H或当n是1时，R⁵与R³在一起生成一个双键；n是0-1；Ar¹是或