[发明专利]手性胺膦金属配合物及其制备方法和在不对称催化氢化的应用

说明书

本发明涉及一种母体结构含二个氮原子、二个膦原子和一个中心金属离子的金属配合物。

光学活性芳香醇是合成α-芳香胺醇类手性药物的重要中间体。α-芳香胺醇如(n＝1，R＝H)及其衍生出的醚如(n＝2，R＝芳基)分别是β-肾上腺素受体激动剂类平喘药(如支气管扩张药-沙丁胺醇Salbutamol)和抗抑郁药氟西订(fluaxetine)等手性药物的基本结构。这些手性药物的左旋(S-体)和右旋(R-体)对映体的生理活性存在不同程度的差异，但目前均以外消旋形式上市，而外消旋药物的纯度实际上只有50％。使用这类药物所引起的药效、代谢和毒性等问题已越来越受关注。因此开发单一对映体的芳香胺醇类药物，将为药物使用的有效性和安全性提供保证。

目前合成光学活性的芳香醇有多种方法，但都不十分理想。E.J.Gorey曾报道了用手性硼试剂进行芳香酮不对称还原的方法(Tetrahedron Lett.，30,520—523,1989；J.Org.Chem.，56,442,1991；Tetrahedron Lett.，30,5207～5210；Tetrahedron Lett.，31,601～604,1990)。美国专利US4918246,(1990)公开了类似的方法，但这类方法需要用化学计量的手性还原剂。Vemishetti报道了用手性催化剂不对称还原芳香酮的方法(Synthetic Commun.，25,1093～1098,1995)，但产物的对映体过量百分数(ee值)只有29.5％～85.0％，且需用70大气压的氢。著名的手性双膦配合物BLNAP—Ru(Ⅱ)虽能催化多种芳香酮的不对称氢化，但对简单的芳香酮如苯乙酮的不对称氢化仍难以实现(R.Noyori，“Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis”，John Wiley αSow，Inc.，1994)。

本发明的目的旨在提供一类含有双胺-双膦的手性配体的金属配合物。用这类配合物作为手性催化剂，在接近室温和常压下，顺利实现芳香酮的不对称氢化，其化学收率和光学收率均达到91％。

本发明提供的手性胺膦金属配合物的结构通式为其中R₁＝H，CH₃，C₆H₅；

R₂＝H，CH₃，C₆H₅；

M＝Ru，Rh，Pd，Cu，Ag，Cr，Mo；

L＝Cl，Br，CH₃COO^-，无。手性胺膦金属配合物的合成路线如下：其合成步骤如下：

步骤1：邻-二苯基膦苯甲醛(化合物1)在一种脱水剂存在下，与由R₁和R₂定义的具光学活性的邻二胺(化合物2)在一种囟代烃溶剂中，于15～42℃下搅拌反应40～55小时，尤其是20～30℃下反应45～50小时，然后过滤、减压蒸除溶剂后所得的产品用C₁～C₂囟代烃和C₁～C₃醇混合溶剂重结晶，得到由R₁和R₂定义的化合物3(mp.60～63℃)。所说的囟代烃溶剂为C₁～C₂囱代烃，特别是二氯甲烷或氯仿；脱水剂指的是无水硫酸镁，无水硫酸钠，无水氯化钙或无水氧化钙；具光学活性的邻二胺为(s)-邻二胺，(s,s)-邻二胺，(R)-邻二胺或(R，R)-邻二胺，R₁和R₂为H，C₁～C₈的烃基或芳基，特别是甲基，苯基，2—萘基或取代芳基，不包括R₁和R₂同时为氢的二胺。

步骤2：化合物3与过量的硼氢化钠在甲醇或乙醇溶剂中，于56～78℃下反应40～60小时，加水和氯化铵水溶液，用二氯甲烷，氯仿或乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，再经无水硫酸镁干燥，最后过滤、减压除去溶剂后得化合物4(m.p.59～62℃)，所说的过量的硼氢化钠指的是化合物3与硼氢化钠的摩尔比1∶15～1∶20。