[发明专利]茶碱衍生物治疗和预防休克状态的用途,新的黄嘌呤衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及茶碱衍生物用于制备治疗和预防休克状态的药物的用途，该衍生物具有至少一个在1位的经修饰的甲基上的醚功能基；还涉及具有上述取代模式的新的黄嘌呤化合物及其制备方法。

体克被定义为生命重要器官供给营养不足的急性病症，休克时常常体现出对生命构成高度危险(Med.Mo.Pharm.1989，12/9：279-282)。

产生休克的原因是多种多样的。于是，心原性休克是由原发性心脏衰竭引起，结果是心肌梗塞，严重的心律不齐，心肌机能不全或其它心脏疾病所致；也由于体液丢失或置换造成血容量减少性休克(出血性的外伤性体克以及烧伤脱水性体克)所致；也由于全身性微生物或其毒素浸润(革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，真菌，病毒，原虫等)造成败血症休克所致；以及最后由于全身性抗原-抗体反应造成过敏性休克。

尽管导致体克的原因各异，但是各种休克的发病机理和临床表现却十分类同(Pschyrembel，klinisches worterbuch〔临床辞典〕Walter deGruyter-Verlag，255th Edition，1986，page 1513)。细胞功能的紊乱通常起着重要的作用，其结果是导致组织得不到足够的氧气和底物(局部缺血)以及不能将有毒的代射产物全部排除(Medwelt 1989，40：519-522)。休克是一种动力学活动，其过程基本上取决于局部缺血的持续时间。首先为代偿性休克阶段，机体与神经和激素控制的循环中心进行反应，即暂时地对位于机体中心部位的器官(心脏、大脑、肺、肝，肾)进行保护。其临床症状表现为心动过速，但血压仍然正常或略为偏低、呼吸急促并伴有呼吸性碱中毒，皮肤通常呈灰白色，冰冷和滑腻状；在败血性休克中还伴有发烧，阵发性战栗。如果代偿机能耗尽后，中枢器官毛细管灌流也会减弱，当减弱到一定程度时，导致休克的第二阶段，代偿紊乱休克状态，其特征为进行性细胞死亡和功能丧失。休克的出现是不可逆的。在微循环区域内，血管通透性剧烈增大，导致体液全部流失，使血细胞比容上升，组织间隙浮肿，并且释放介质，特别形起扩散性血管内凝固，例如，消耗性凝血病，有纤维蛋白血栓填塞于末端血管系统。持续性的心输出量减少和血压降低，导致循环完全停止，最终由于心脏、肝、肾或肺急性衰竭(ARDS=急性呼吸困难综合症)或多种器官衰竭(MOF)所致，如果多种器官同时丧失它们的功能，则在休克的最后阶段导致死亡。

常规治疗是对症治疗，且包括紧急处置，以消除致命威胁，如容量置换，人工呼吸以预防ARDS，给予作用于血管的药物，加强血液循环，服用镇痛药和镇静药，纠正酸碱平衡失调，服用肝素以避免消耗性凝血症，以及用皮质甾类药物来减弱膜的通透性。根据休克的原因，可进一步进行对症治疗，例如，在出血性休克中采取手术和止血，除去感染病灶和在败血性体克中用抗菌素治疗，在心原性休克中采用心脏起搏器，心原性要克用主动脉气球对抗搏动法。尽管采用了这些治疗手段，但是治疗结果仍然不令人满意，例如，在心原性体克中，因心肌梗死的死亡率为90％。在败血性体克中，超过50％，它是世界范围内护理中常见的死亡原因。

可以理解的是临床学上需要一种更具有因果关系的治疗概念，以便能尽早地阻断体克的链锁进程，从而明显地提高存活的机会。对此有希望的出发点是通过复杂的病理生理学过程提供构成休克进行性过程的基础。按照目前的知识水平，在败血性和非败性体克中，一系列介质系统和炎症活性细胞被相应的病理刺激物活化(N.Engl.J.Med.1993，328/20：1471-1477)，并采取了这种手段后，伴有扩散性炎症过程的内皮炎症被定义为SIRS(全身炎症反应综合症)(J.Amer.Med.Ass.1992，268：3452)。该综合症的核心是活化粒细胞与内皮细胞之间经过补偿性粘着分子所进行的病理学相互作用，该补偿性粘着分子随进行性血管损伤，导致微循环紊乱以及器官的破坏，表现为功能损伤增加，最终结果是多种器官衰竭。粒细胞内皮的相互作用触发血管壁相联系的炎症过程，随通常的致病最后途径而来的是败血性和非败血性情况发生，伴随着休克的发展。此外，有充分事实表明，在非败血性体克过程中，存在有细菌或其毒性产物侵入到血流中的情况，被描述为发生细菌移位，该过程经由起始的非微生物触发屏障失调，这种失调发生于肺，特别是发生在胃肠道，所以，非败血性和败血性情况是相互重迭的(Medwelt 1989，40：525-532)。