[发明专利]鸦片样受体功能的调节

说明书

本发明涉及一种筛选方法，它包括在用于神经病和/或精神病的筛选检查中测试一种LC132受体拮抗剂。更确切地说，该筛选方法基于：将LC132受体与推测为LC132受体功能的拮抗剂的药剂接触，接着测试该化合物的结合性和/或拮抗剂活性，然后测试有LC132拮抗剂活性的药剂在抗癫痫、抗惊厥和/或抗焦虑的筛选中的应用情况，以证明其对这些疾病的相应治疗活性。

现在，苯并二氮杂类受体拮抗剂(如阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮)仍然是治疗焦虑疾病、尤其是急性焦虑病的主要临床药物。由于苯并二氮杂受体拮抗剂具有抗惊厥性能，所以其中的某些也用作镇癫痫药。最近，业已发现其它药物在治疗焦虑疾病中的临床应用，例如选择性5-羟基胺重摄取抑制剂(如氟西汀)和丁螺环酮。治疗癫痫的主要药物有：卡马西平、苯妥英、丙戊酸盐、乙琥胺和苯巴比妥。如下所述，在药理治疗焦虑、癫痫和惊厥方面可得到的药物都不是最佳药物。

焦虑是一种生理现象，它表现为对真实的或潜在的危险的警告信号。当不存在真实的危险或当情绪的强度被夸大时，焦虑就成为病理现象。如果患器官疾病者产生生理和病理焦虑就有可能危及生命，并且会导致或延长各种生理机能障碍。各种焦虑病属于较为常见的精神病，据估计大约4～8％的人患有这类病。有大量文献记载表明用苯并二氮杂受体拮抗剂治疗焦虑病后，病情会立即缓解。尽管这类药物的功效会维持一段较长的时间，但实施治疗数周以上就会出现一系列问题。虽然对于不同的病人可通过优化苯并二氮杂受体拮抗剂的剂量而大大避免不希望的副作用，但对于严重的焦虑和癫痫病例以及对于减轻病理性肌肉紧张所需的剂量对不眠症的抑制往往会达到如此程度，即扰乱智力机能并降低从事各种技术性工作(操作机器、开汽车)时的注意力和精确性。个人对这种超镇静作用(oversedation)的敏感性大不一样。肌肉松弛会导致言语不清和步法紊乱、尤其是老年病人。在高剂量时、对中枢活性药物体验极少的病人甚至在正常剂量时都可能出现行为的抑制解除。长期接触苯并二氮杂受体拮抗剂也会出现问题，问题之一就是形成对疗效的耐受性。相当一部分病人会丧失抗癫痫效验(表现为脱逸现象(escape phenomena))。物质依赖性表现为突然停止服药后的药物中止症状，它的影响因素有：接触药物的持续时间、剂量、药物作用的持续时间、以及病人的个性。重氮螺癸二酮(azaspirodecanedione)丁螺环酮只表现抗焦虑活性，它与通过苯并二氮杂受体拮抗作用起作用(它显示抗惊厥、肌肉松弛、和镇静/催眠效果)的抗焦虑剂形成鲜明的对照。据假设，丁螺环酮的作用机理包括5-羟色胺1A受体的部分拮抗性。与苯并二氮杂受体完全拮抗剂相比，丁螺环酮的优点在于：更小的镇静作用、更少的精神运动性损伤连同耗酒精量、物质依赖性更低、和大为减少的滥用倾向。然而，抗焦虑活性起始时的长潜伏期显著不同于典型的苯并二氮杂类安定药，后者迅速起作用。此外，有可能出现丁螺环酮的治疗顺序性问题，有关先用苯并二氮杂受体拮抗剂治疗过的或显示严重焦虑的病人的疗效问题。丁螺环酮不但是对医疗设备的有价值的辅助物(其地位已逐渐变得更为明确)；而且从理论方面来看它也相当重要，因为它是满足强烈的临床功效与当今的安全标准的最重要的抗焦虑药。考虑到选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)的作用机理，这类药物的药理效果似乎归因于突触间隙中导致神经递质5-羟色胺可得性的增加。但是，SSRIs开始时的治疗作用缓慢，一般至少需要几周。尽管SSRIs是早期开发的且优先用作抗抑郁药，但它在治疗恐慌症方面的应用日益增多，例如氟西汀或强迫观念与行为的疾病，如氟伏沙明。人们对SSRIs的耐受性良好，但是，这类药物的副作用有：神经质、震颤、头昏、头痛、失眠症、性机能障碍、恶心和腹泻。此外，三环抗抑郁药氯米帕明是一种有效的非选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，已被证实可用于治疗强迫观念与行为的疾病[例如参见，Martin and Haefely，in“Principles of Pharmacology，Eds.(Munson)et al.，Chapman & Hall，N.Y.，1995，pp.243-277]。