[发明专利]制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法

说明书

本发明涉及一种新的制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的方法，该化合物作为制备药物的中间体是有用的。

旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物作为制备各种药物，例如硫氮酮盐酸盐(化学名称：(2S，3S)-3-乙酸基-5-[2-(二甲基-氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮一盐酸化物)的中间体是很重要的，该药物作为钙通道阻塞剂是有用的。

迄今，已经公开了下面的制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法：

(1)包括在手性氨化锂化合物和烷基锂存在下将卤代乙酸酯与苯甲醛化合物反应的方法(参考JP-A-1-226881)；

(2)包括在手性氨基酸衍生物和低级脂族醇存在下使2-卤代-3-氧代丙酸酯化合物用碱金属氢硼化物或碱金属氢铝化物进行不对称还原处理的方法(参考JP-A-3-190865)；

(3)包括使2-卤代-3-氧代丙酸酯化合物用具有不对称还原羰基能力的微生物进行不对称还原处理的方法(参考JP-A-3-272691)；和

(4)包括在手性硼化合物存在下将卤代乙酸叔丁基酯与苯甲醛化合物反应的方法(参考Tetrahedron Letters，32，2857-2860(1991))。

然而，上述方法(1)-(4)均有-些缺点，例如，这些方法需要昂贵的试剂，和包括很多复杂的步骤，致使这些方法不适用于工业规模的生产。在这种情况下，需要开发一种用于制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的具有工业益处的新方法。

最近，已经有了制备高光学纯度的3-羟基-丙酸酯化合物的方法，该方法包括在手性路易斯酸存在下将醛化合物与从乙酸酯化合物衍生的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应，例如：

包括使用手性钛化合物作为手性路易斯酸的方法(E.M.Carreira等人，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，8837；G.E.Keck等人，J.Am.Chem.Soc.，1995，117，2363)，

包括使用手性硼化合物的方法(S.Kiyooka等人，J.Org.Chem.，1991，56，2276；S.Masamune等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9365；H.Yamamoto等人，Synlett，1991，439；M.T.Reetz，Tetrahedron Lett.，1986，27，4721)，

包括使用手性铜化合物的方法(D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，5814)，

包括使用手性铝化合物的方法(M.T.Reetz，Chem.Ind.，824，1986)，和

包括使用手性锡化合物的方法(T.Mukaiyama，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，4247)。

可是，当在上述手性路易斯酸存在下将醛化合物与从卤代乙酸酯化合物(例如，氯代乙酸酯，二氯代乙酸酯等)衍生的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应时，人们并不能期望制备高光学纯度的2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物，因为所述的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物在其分子中具有高的电负性和空间庞大的卤素原子。

此外，有一些涉及将氯代乙酸酯或二氯代乙酸酯转化成甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的报道(T.Nakai等人，Tetrahedron Asymmetry，1991，2，993；G.Simchen，Liebigs Ann.Chem.，1983，816；C.S.Wilcox等人，Tetrahedron Lett.，1984，25，699；C.Lion等人，Bull.Chim.Belg.，1988，97，227；V.V.Schepm等人，Zh.Obshch.Khim.，1990，60，2805)。可是，这些方法有很多缺点，例如，其中使用的甲硅烷化试剂和碱是昂贵的；所需产物的产率是低的；和除了所需要的O-甲硅烷基化合物外还多余地制备了不需要的C-甲硅烷基化合物。

另外，Tetrahedron Letters，38，1447-1448(1997)也公开了通过在手性硼化合物存在下将醛化合物与二氟甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法。可是，当使用含氯或溴的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物代替含氟的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物时，基于原子半径和氟原子与氯原子(或溴原子)之间的电负性的不同，化合物的立体环境或活性是相当不同的。因此，人们并不期望以相似的方法控制反应产物的旋光性，则然后用介于上述文献和本发明方法之间的类似方法进行不对称反应。