[发明专利]2'－氟－5－甲基－β－L－阿糖呋喃尿苷的制备方法

说明书

本发明涉及一种改进的制备以式(1)表示的2′-氟-5-甲基-β-L-阿糖呋喃尿苷(通用名Levovir，下文称为“L-FMAU”)的方法，它显示有抗病毒活性，特别是对于肝炎B-病毒(HBV)和非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)具有强有效的抗病毒活性。

包括式(1)的L-FMAU的各种核苷类化合物已被公开(例如见国际公开No WO95／20595)：其中：

R′表示嘌呤或嘧啶碱；和

R″表示氢，酰基，烷基，单磷酸酯，双磷酸酯或三磷酸酯。

式(2)的核苷化合物显示抗HBV和EBV的抗病毒活性，在上述核苷化合物中，L-FMAU显示特别有效的抗HBV和EBV抗病毒活性，并且细胞毒性极低，因此它是优选的抗病毒剂。包括L-FMAU的式(2)的核苷化合物用于预防和治疗HBV感染及相关病症，如抗-HBV抗体阳性和HBV-阳性疾病，由HBV引起的慢性肝炎，肝硬变，急性肝炎，爆发性肝炎，慢性持久性肝炎及疲劳。此外，它们还被用于治疗与EBV相关的疾病。

按照国际公开No WO95／20595公开的方法，式(1)的L-FMAU可以用式(3)的L-木糖为原料制备：

式(3)的L-木糖不能从天然产物中获得，因此必须通过合成方法制备。当将L-木糖作为原料时，L-FMAU的生产成本会很高。

已经发现能够经济地从L-阿拉伯糖制备L-FMAU，L-阿糖存在于许多天然产物中，因此是一种便宜的原料。由此完成了本发明。

本发明提供一种制备L-FMAU的改进方法，该方法使用L-阿糖为原料。

反应式1是本公开方法的制备L-FMAU方法的反应流程。

反应式1：

除另有说明以外，本文所用术语烷基是指饱和的直链，支链或环状的C₁-C₁₀的伯，仲或叔烃基，特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。上述烷基任选地被以下的一个或多个取代基取代：羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，磷酸，磷酸酯或膦酸酯，这些取代基是未保护的或者必要时是保护的，以上对本领域技术人员是公知的，例如Greene等人在“有机合成中的保护基”(John Whiley and Sons，第二版1991)一书中所介绍的。除另有说明以外，本文所使用的低级烷基是指C₁-C₄的饱和直链或支链烷基。

除另有说明外，本文使用的术语芳基是指苯基，联苯基或萘基，优选苯基。上述芳基可以任选地被以下一个或多个取代基取代：羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，磷酸，磷酸酯或膦酸酯，这些取代基是未保护的或者必要时是保护的，以上对于本领域的技术人员是公知的，例如Greene等人在“有机合成的保护基”(John Wiley and Sons，第二版1991)一书中所介绍的。

术语芳烷基是指带有烷基取代基的芳基。

术语酰基是指式-C(O)R¹部分，其中R¹是烷基；烷氧基烷基，包括甲氧甲基；芳基烷基，包括苄基；芳氧基烷基；包括苯氧甲基；芳基，包括任选被卤素，C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基。

按照本发明，所需的式(1)L-FMAU化合物能够经济地从式(4)的原料，通过使用反应流程1所示的反应制备：

a)原料式(4)的L-阿糖和式(18)化合物反应得到式(5)化合物；

b)式(5)化合物和式(19)化合物缩合得到式(6)化合物，后者被氧化为式(7)化合物，再经还原得式(8)化合物；

c)式(8)化合物用酸处理得式(9)化合物，后者于酸存在下用式(18)化合物处理得式(10)化合物，再用酰氯如苯甲酰氯处理得式(11)化合物，再于硫酸存在下和酸例如乙酸及乙酸酐反应，得到式(12)化合物；

d)将化合物(12)转变成式(13)化合物；

e)式(13)化合物和能导入活性离去基的试剂反应得到式(14)化合物；