[发明专利]用于基因治疗的含杂交启动子的核酸构建体无效
申请号: | 97119658.3 | 申请日: | 1997-09-23 |
公开(公告)号: | CN1179470A | 公开(公告)日: | 1998-04-22 |
发明(设计)人: | K-H·塞法特;R·穆勒;H-H·斯德拉斯克 | 申请(专利权)人: | 赫彻斯特股份公司 |
主分类号: | C12N15/63 | 分类号: | C12N15/63;C12N5/10;C07H21/00;A61K48/00 |
代理公司: | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人: | 李瑛 |
地址: | 联邦德国*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 基因治疗 杂交 启动子 核酸 构建 | ||
1.一种用于在宿主细胞中调节转基因表达的核酸构建体,这种核酸构建体包含:
至少一种含有第一突变的核酸序列,这种突变抑制所说的转基因正常表达,和
至少一种含有第二种突变的核酸序列,这种突变消除由第一突变产生的抑制作用。
2.权利要求1的用于在宿主细胞中调节转基因表达的核酸构建体,其中:
(i)当所说的含有所说的第一突变的核酸序列是包含抑制所说的转基因的转录和/或翻译,或者抑制药理活性化合物的功能的突变的转基因(b)时,所说的核酸构建体还包含第一启动子或增强子序列(a),此序列定位在所说转基因5′末端的上游,或者
(i′)当所说的含有所说的第一突变的核酸序列是包含抑制第一启动子的功能的突变的启动子或增强子序列(a′)时,所说的核酸构建体还包含编码药理活性化合物的转基因(b′)。
3.按照权利要求1或2的用于在宿主细胞中调节转基因表达的核酸构建体,这种核酸构建体在5′至3′末端方向的阅读框架中包含下列组件:
(i)激活所说的转基因转录的第一启动子或增强子序列(a),或包含抑制第一启动子功能的突变的第一启动子或增强子序列(a);
(ii)编码药理活性化合物的转基因(b′)或者包含一种突变的转基因(b),这种突变抑制所说的转基因的转录和/或翻译,或者抑制由所说的转基因编码的药理活性化合物的功能;
(iii)第二启动子或增强子序列(c),这种序列激活组件(d)的基础转录或包含抑制第二启动子功能的突变;和
(iv)编码消除启动子(a)和(c)至少之一或转基因(b)中突变之tRNA或调节蛋白的基因。
4.权利要求3的核酸构建体,其中所说的启动子(a)和(c)是非特异性的、细胞特异性或病毒特异性的,并且其中启动子(a)和(c)可以被包括下列几种激活机制在内的至少一种机制激活:非特异性地、病毒特异性地、代谢性地、由四环素、由氧不足、细胞特异性地和细胞周期特异性地。
5.如权利要求1-4之任一所要求的核酸构建体,其中所说的转基因(b)包含核保留信号(NRS),这种核保留信号在其5′末端直接或间接和转基因的3′末端连接,并且,其中所说的NRS的转录产物提供结合核输出因子(NEF)的结构。
6.权利要求5的核酸构建体,这种核酸构建体还包含下列组件:
(v)激活NEF基础转录的第三启动子或增强子序列(i);和
(vi)编码和NRS转录产物结合进而介导转基因转录产物从细胞核向细胞质转运的NEF(k)的核酸序列。
7.权利要求3或4的核酸构建体,其中所说的启动子或增强子序列(a)和(c)是相同的。
8.如权利要求3-7之任一所要求的核酸构建体,其中启动子或增强子序列(a)和(c)至少之一是含有启动子组件CDE-CHR或E2FBS-CHR的嵌合启动子,其中所说的启动子组件对下游基因的表达起作用,并且和邻区、上游、激活物序列相互作用。
9.如权利要求1-8之任一所要求的核酸构建体,其中所说的下游基因的表达是受细胞周期特异性抑制的。
10.权利要求6的核酸构建体,其中启动子或增强子序列(a)、(c)和(i)至少之一是包含下列组件的激活物响应启动子单位:
(vii)至少一种启动子或增强子序列(e),这种启动子或增强子序列由包括下列几种激活方法在内的至少一种方法激活:非特异性地、病毒特异性地、代谢性地、由四环素、细胞特异性地和细胞周期特异性地;
(viii)至少一种位于启动子或增强子序列(e)下游的激活物亚单位(f),并且其中所说的激活物亚单位的基础转录由启动子或增强子序列(e)激活;和
(ix)一种激活物响应启动子(g),这种启动子由该激活物亚单位(f)或几种相同亚单位(f)或不同激活物亚单位(f′)的表达产物激活。
11.权利要求10的核酸构建体,其中启动子或增强子序列(a)、(c)或(i)和激活物响应启动子(g)至少之一是嵌合启动子,并且激活物亚单位(f)是编码至少一种激活嵌合启动子的转录因子之基因。
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