[发明专利]9(S)－红霉素胺的9－N－乙烯基衍生物

说明书

本发明涉及9(S)-红霉素胺(erythromycylamine)的9-N-乙烯基衍生物，是新的具有抗菌活性的、通式(I)的大环内酯类半合成抗生素：式中R¹和R²相同或不同，表示硝基、式COOR³的酯基或COR⁴的酮基，其中R³表示C₁～C₄烷基，R⁴表示C₁～C₄烷基；它们与无机或有机酸的药物学可接受的加成盐；其制备方法；其药物组合物的制备方法以及在治疗细菌感染中这些所制备的药物组合物的用途。

红霉素A是一种大环内酯抗生素，其结构特征为一个14元的大内酯环在C-9位置有一个羧基。红霉素是McGuire在1952年发现的(Antibiot.Chemother.，1952；2：281)，并且40年来一直被认为在治疗由革兰氏阳性和某些革兰氏阴性微生物引起的疾病中是可靠的和有效的抗菌剂。但是在酸性介质中，其易转化为脱水红霉素，一种螺缩酮结构的不活跃的C-6/C-12代谢物(Kurath P.等人，Experietia1971；27；362)。众所周知在C-6和/或C-12位的C-9酮或-羟基的化学转换成功地阻止了红霉素的糖苷配基环的螺环化作用。通过肟化C-9酮(Djokie’S.等人，Tetrahedron Lett.1967；1945)和接下来将得到的9(E)-肟修饰为9-[O-(2-甲氧基乙氧基)-甲基肟]红霉素A(罗红霉素)(Ambrieres，G.S.，FR2 473 525/1981)或9(S)红霉素胺(Egan RS.等人，J.Org.Chem.，1974；39；2492)或其更复杂的噁嗪衍生物-9-去氧代-11-脱氧-9，11-{亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基亚乙基]-氧基}-9(S)-红霉素A(地红霉素)(Lugar P.等人，J.Crist.Mol.Struct.1979；9：329)，合成新的半合成的大环内酯，其基本特征为除了在酸性介质中稳定性更高之外，与其母体抗生素红霉素A相比，药代动力学更佳，生物半衰期更长。

通过在冰醋酸中用氧化铂催化还原红霉素肟首先成功地合成红霉素胺是由Massey等人完成的(Tetrahedron Lett.，1970，157)，除了9(S)-异构体之外，还得到了活性较小的9(R)-异构体(Massey E.H.等人，J.Med.Chem.1974，17，105)。

Kobrehel等人(J.Med.Chem.1978，13，83)合成出系列的N-取代的苯磺酰红霉素胺。通过预保护9(S)-氨基用碳酸亚乙酯处理红霉素胺制备11，12-环碳酸酯(Boyarska-Dahlig H.等人，Pol.J.Chem.1979，53，2551；Sciavolino F.C.，美国专利-4 283 527/1982)。采用合成肽红霉素胺(LeMahieu R.A.等人，J.Antib.，1982，35，10631)，得到了没有任何抗菌活性的红霉素胺衍生物。大多数对红霉素胺的研究包括红霉素胺与醛和酮的反应，得到缩合产物(Massey E.H.等人，J.Med.Chem.，1974，105)或9-N-，11-O-噁嗪衍生物(Marier R.等人，US专利-4 048 306/1977)。通过用NaBH₄还原缩合产物，生成9-N-烷基或9-N-苄基衍生物(Wildsmith E.等人，J.Med.Chem.1973；16；1059)，不可还原的9-N，11-O-噁嗪衍生物则是个例外。

在1989年通过将红霉素胺偶联光活性基团制成光活性红霉素胺衍生物(Arevalo M.A.等人，J.Med.Chem.，1989，32，2200)。此外，还制成了若干种红霉素胺的席夫碱(Aries R.，法国专利申请FR 2 311 029-1976；Ewans D.，英国专利1 345 524/1974；Werner R.G.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1978，83，1147)。

根据这些已知的和确认的在先技术，没有描述过9(S)-红霉素胺的9-N-乙烯基衍生物和其与有机或无机酸的药物学可接受加成盐，没有描述过其制备工艺以及制备方法和作为药剂的用途。