[发明专利]dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺

说明书

本发明涉及药物化合物合成领域，尤其涉及改善脑功能障碍、治疗老年性痴呆病、增进学习记忆药物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成。

dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2化合物，其合成方法以及作为钙拮抗剂、改善脑功能障碍、治疗老年性痴呆病、增进学习记忆药物的应用，已申请了中国专利，专利公开号为1120036A。但该专利申请中的合成工艺总收率较低，操作较为繁琐，反应条件较为苛刻，不易于扩大规模生产。

本发明的目的在于克服现有技术合成工艺存在的上述缺点，提供一种原料简单易得，溶剂和试剂要求不苛刻，反应条件不需严格控制无水无氧条件，易于工业化生产的dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的全合成工艺，用邻氯苯甲醛、硝基甲烷在少量甲醇存在下，0-5℃，10％KOH水溶液调反应液PH为8-9，反应2小时，原料转化为硝基醇2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷后，再用10％KOH水溶液调PH大于10，然后迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟后，过滤，冰盐水洗至中性得中间体IV2-邻氯苯基硝基乙烯，将其溶解在氯仿和异丙醇的混合溶剂中，柱层析硅胶存在下，硼氢化钠还原得中间体III2-邻氯苯基硝基乙烷，加入肉桂酸甲酯共同溶解于乙腈中，在有机碱DBU作用下，室温反应三天后得混合中间体II1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯，将混合中间体加热溶于乙腈中，加入催化量的DBU，搅拌下自然冷却至室温，有大量沉淀物析出，过滤出沉淀后，母液再重结晶2-3次，此时产物为反式中间体II反式3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯；另以甲醇或乙醇为溶剂，以三倍于氯化镍摩尔量的硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，再与过量的水合肼共同还原上述反式中间体II产物，得最终产物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2。

上述工艺在中间体III2-氯苯基硝基乙烷与肉桂酸甲酯反应后，有机碱DBU按下所述进行回收：将所得的1∶1顺式和反式混合中间体3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯的反应液直接经过减压硅胶干柱，用乙酸乙酯洗脱未反应的原料和所得1∶1顺式和反应混合中间体后，将其柱的后部分硅胶取出，用甲醇或乙醇浸泡，过滤回收溶剂得DBU。

上述上艺反应过程中沉淀或结晶产物表面吸咐的少量DBU按下所述去除：将沉淀或结晶研碎后，加到减压硅胶干柱的上面，减压条件下氯仿溶解抽洗，再用乙酸乙酯洗柱，回收洗脱液得纯净的反式中间体II。

上述工艺由反式中间体II合成最终产物的步骤按下所述进行：在室温、搅拌条件下，氯化镍首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氢化钠，继续搅拌30分钟后，加入反式中间体II，回流状态滴加水合肼，继续回流3-5小时后得最终产物。

上述的全合成工艺路线可以表示为：

与现有技术相比，本发明合成工艺的有益效果在于：确立了dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的最优化全合成路线及反应条件，成功地实现了3-苯基-4-硝基-5-邻氯苯基戊酸甲酯(中间体II)的顺反异构体的转化，解决了较为昂贵试剂DBU的有效回收利用问题，使总收率提高近2倍，且反应条件简单易行，后处理方便，易于工业化生产。

下面用本发明的具体实施方案来进一步阐明本发明的技术方案，但本发明的内容并不局限于此。

实施例一：

1、2-邻氯苯基硝基乙烯(中间体IV)的合成：

方法A：8g邻氯苯甲醛(0.057mol)与硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、搅拌下滴加10％的KOH水溶液调反应液的PH为8-9，继续反应2小时(TLC检查反应进程)，滴加10％的KOH水溶液调PH大于10，反应30分钟后，将此反应液迅速倒入浓盐酸的冰水中，搅拌30分钟，加入一定量的饱和食盐水，过滤出沉淀，冰水洗至中性，干燥后得8.4g 2-邻氯苯基硝基乙烯(80％).

方法B：8g邻氯苯甲醛(0.057mol)与硝基甲烷(5.2g，0.086mol)混于25毫升甲醇中，0-5℃、搅拌下滴加10％的KOH水溶液调反应液的PH为8-9，继续反应2小时(TLC检查反应进程)，用乙醚与乙酸乙酯的混合溶液萃取出2-邻氯苯基-2-羟基硝基乙烷(收率：90％)，醋酐/吡啶脱水后定量生成2-邻氯苯基硝基乙烯.