[发明专利]液体阿仑膦酸盐制剂

说明书

参照有关的申请

本发明涉及美国临时申请序号60/026,765(1996年10月4日提交)和60/036,002(1997年1月22日提交)，其内容通过引用结合到本文中。

本发明领域

本发明涉及阿仑膦酸或其药学上可接受的盐的液体药用制剂，尤其是含有能控制胃液pH的缓冲液的那些制剂。

本发明背景

阿仑膦酸钠(4-氨基-1-羟基-亚丁基-1,1-二膦酸一钠三水合物)作为一种治疗绝经后妇女骨质疏松症的口服剂，已由各种管理机构批准，包括美国食品和药物管理局。目前上市的制剂是片剂，并且患者被指导在早晨至少在饮食或饮水前半小时，用一满杯水服用所述药片。

许多人患有胃灼热，常常是由于胃酸反流进入食管所致。这能够引起烧灼感。在需要阿仑膦酸盐治疗和患有胃灼热或类似症状的患者人群之间有重叠。

因此想要开发一种制剂，其允许二膦酸盐如阿仑膦酸钠，能被口服并且具有减轻胃灼热症状的附加的好处。

本发明详述

所述发明涉及液体药用制剂，其包含：

作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；

足够量的缓冲液以使：

A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和

B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl(pH约为1)的pH到至少3.0的pH；以及任选一种或多种包括选自：防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。本发明的另一方面是由上述的活性成分、缓冲液和可任选的试剂混合制成的药用制剂。

能被用于这一制剂中的缓冲液的类型并不重要，只要其缓冲容量是能以相当小的体积足够地升高酸性溶液的pH就行。典型的缓冲系统包括选自枸橼酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐、乙酸盐和其混合物的那些系统。通常，0.2到3g盐或游离酸和碱将被用于制备缓冲盐组合物(每15ml剂量)。一般，15ml剂量的本发明的制剂含有0.2到3g下列物质中的至少一种：磷酸二钠、枸橼酸三钠二水合物、酒石酸二钠二水合物或延胡索酸二钠。例如，一种有用的缓冲系统是包含无水枸橼酸和枸橼酸三钠二水合物，以约1∶1-350，优选约1∶50-150，更优选约1∶81的摩尔比率存在的枸橼酸盐缓冲液。

除前述缓冲液外，各种碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵及诸如此类，能被用于进一步调节缓冲系统。

本发明的另一方面是为阿仑膦酸活性成分提供一个缓冲环境，以便在体内时它不暴露于pH低于约3.0，优选约3.5和更优选约4.0。因此，本发明也包括抑制骨吸收的方法，包括给予患者包含阿仑膦酸和缓冲液的药用制剂以使阿仑膦酸不暴露于pH低于约3.0的胃肠环境下。相信所述活性成分的生物利用度在高于约3.0的pH中被提高。

本发明的另一方面是水性液体药用制剂，其在混合以前包含：

作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；

足够量的缓冲液以使：A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH；以及

任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。

本发明的另一方面是通过混合下列成分制备的水性液体药用制剂：

作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；

足够量的缓冲液以使：A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml的所述制剂能升高50m1 0.1N HCl(pH约1)的pH到至少3.0的pH；以及

可任意选择地，一种或多种包括选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂来制备水性液体药用制剂。

本发明的另一方面涉及制备水性液体药用组合物的方法，包括：混合作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；

足够剂量的缓冲液以使：A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH；以及

任选一种或多种选自：防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂的步骤。

作为在本说明书和权利要求书通篇使用的术语“阿仑膦酸”包括：有关的二膦酸形式、药学上可接受的盐形式和这些化合物的平衡混合物。它包括阿仑膦酸和其药学上可接受的盐的结晶的、水合结晶的和非晶形的形式。它特别包括阿仑膦酸钠及它的水化物，也称为阿仑膦酸一钠三水合物。