[发明专利]含N－磺酰基二氢吲哚衍生物的药物组合物

说明书

本发明涉及一种含有N-磺酰基二氢吲哚衍生物作为活性成分的新药物组合物。

具体的说，本发明涉及可肠胃外给药或者口服给药的药物组合物；该组合物含有下列通式的N-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羰基]吡咯烷-2-酰胺化合物的一个或多个异构体为活性成分：

上面的通式I化合物，在二氢吲哚的2，3位键上，实际上以顺反异构体形式存在。

按惯例，顺式异构体是指：式I化合物中，2-氯苯基和2-氨基甲酰基吡咯烷基羰基处在环的同侧。

相反，反式异构体是指：式I化合物中，2-氯苯基和2-氨基甲酰基吡咯烷基羰基的处在环的不同侧。

并且，式I化合物呈旋光异构体形式，这是因为如星号(*)所表示的不对称碳原子的存在。

上述提到的各种异构体，以及它们的混合物，均是式I的组成部分。

现在所讨论的这些N-磺酰基二氢吲哚衍生物是已知的化合物，并已经被记载在EP0526348专利申请中。这些化合物显示对加压素和催产素受体有亲和力，因此在治疗中枢神经体系疾病、心血管体系疾病和胃部疾病特别有用。

在这些异构体中，最能代表这一系列的是(2S)-1-[(2R，3S)-(5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羰基]吡咯烷-2-酰胺

该化合物在此称为“化合物α”。

这些式I化合物活性成分，尤其是化合物α，是高度疏水性产品；因此，在pH1.2-7.5范围的生理pH值条件下，它们极难溶于水介质。

现在，已经知道：如果药物物质以溶解形式存在于药物组合物中，这些物质会更好地被吸收。

然而，为了保持最大功效，可以从专用于这些物质的有机溶剂得到的增溶作用应该在水介质稀释药物组合物的过程中能维持(稳定)该分子的溶解状态。某些微乳化型制剂，可以使含有被溶解的疏水性药物物质的这样一种有机相和水相共存。

然而，当把它们引入到药物外壳如软胶囊中时，液体药物组合物要求不含水，因为明胶基质膜与含水配方不相容。

并且，为了使这样的硬明胶胶囊型或软明胶胶囊型药物可以应用，药物组合物的给药量应该减到最小。

诚然，为了使病人易于吞咽，这种药物外壳体积不宜太大。

已经有文献记载：为了配制能以硬明胶胶囊或软明胶胶囊给药的药物组合物，可以使疏水性特别强的药物物质增溶化。

为此目的，已经提出应用亲脂性基质如植物油或动物油，如果有必要，它们可组合润滑剂如脂肪、蜡或矿物油。

例如，在EP107085中告知一种由植物油和水溶性无水亲水相组成的油相的应用，其中的水溶性无水亲水相组成是：例如，分子量为300-20,000的聚乙二醇、丙二醇、甘油或它们的混合物。

类似地，GB 1,132,518记载了如下内容：含有溶解在苯甲酸苄酯中的活性成分的药物组合物，其基质组成为：苯甲酸苄酯和一种非离子亲水性表面活性剂如吐温80，和视具体情况而存在的矿物油或植物油，和助溶剂如聚乙二醇。

然而，众所周知，为了应用于有待引入到胶囊中的药物组合物而提出的基质，不管所结合的活性物质如何，都不能推广到所有药物。

作为证据，本发明的定向测试表明：式I的活性物质，特别是化合物α，不能或几乎不溶于油。

因此，对于现在所讨论的活性成分来说，现有技术所推荐用于增溶疏水性化合物的体系从一开始就是不适合的。

因此，开发一种含有浓式I疏水性化合物例如化合物α的无水和浓缩药物组合物，显得非常需要，具有非常重要的意义。

然而，已经证明：在没有疏水性油相存在的情况下，有可能制备出一种含有式I活性成分的能乳化或微乳化的无水药物组合物；该组合物有可能特别是以片剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分以溶解在一种自发微滴分散于水中的增溶/稳定体系中的形式存在。

因此，本发明的首要目的涉及一种能在水中乳化或微乳化的无水的增溶/稳定体系，用于增溶式I的N-磺酰基二氢吲哚衍生物；该体系包括一种或多种选自：两亲性化合物、非离子亲水性表面活性剂和同时具有两亲性质以及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物的组分。应该明白，所述体系至少包括一种两亲性化合物与非离子亲水性表面活性剂的混合物，或者包括至少一种同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物。

具体的说，本发明涉及一种如上所述的增溶/稳定体系，其中包括：