[发明专利]1,4－二氮杂二环[2,2,2]辛－2－基甲基苯甲酸酯衍生物,其制备及其医疗用途

说明书

本发明涉及1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基甲基的苯甲酸酯衍生物，其制备及其医疗用途。

本发明的化合物符合下述通式(I)：

式中，

R₁代表甲基，

X₁代表氢原子，

或者

OR₁和X₁一起形成式-O-(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₃-、-O(CH₂)₂O-或-O-(CH₂)₃-O-基团，

X₂代表氢原子或氨基，且

X₃代表卤原子。

这些化合物可以呈游离碱或酸加成盐形式。另外在其中的二氮杂环辛烷环中带有一个不对称碳原子，因此可以呈纯的旋光异构体或者旋光异构体混合物的形式。

按照本发明，根据下面的示意图所示的方法来制备通式(I)化合物。

示意图

首先在一种例如甲苯或苯的惰性溶剂中，任选存在例如三乙胺的有机碱的条件下，通过哌嗪和2，3-二溴丙酸乙酯的反应制得式(III)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(描述于Helv.ChimicaActa(1962) Vol XLV Fasc.VII No.273 2383)，然后借助例如氢化锂铝将所得的酯还原成式(IV)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲醇(描述于Khim Farm.Zh.(1989)23 30-35和Khim.Geterosikl.Soedin.(1980)10 1404-1407)，最后按照任何已知的酯化方法，例如借助咪唑化物将酸活化，且使之与预先借助例如丁基锂转变成醇化物的醇偶联的方法，将所制得的式(IV)醇用通式(V)的苯甲酸衍生物进行处理，其中R₁、X₁、X₂和X₃定义同上。

哌嗪和2，3-二溴丙酸乙酯有市售。某些通式(V)的苯甲酸衍生物有市售；其余的可按J.Med.Chem.(1993)36 4121-4123，专利申请EP-0234872、WO-9305038和ES-2019042所述的方法，或者通过例如专利DE-3001328及DE-36433103中所描述的相应酯皂化制得。

下述实施例详细说明了本发明的一种化合物的制备方法。其元素分析、IR及NMR谱证实了所得化合物的结构。实施例8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-羧酸的(1，4-二氮杂环[2.2.2]辛-2-基)甲基酯1.  1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯

依次向烧瓶中加入16.9毫升(116毫摩尔)2，3-二溴丙酸乙酯在250毫升甲苯中的溶液、10克(116毫摩尔)哌嗪、49毫升(348毫摩尔)三乙胺在150毫升甲苯中的溶液，混合物加热至80℃，机械搅拌一夜。将混合物冷却，过滤分离出三乙胺的氢溴酸盐，用乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏去滤液中的溶剂，环境压力下蒸馏剩余物，得到6.91克化合物，直接应用于下面的步骤。2.  1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-甲醇

向烧瓶中加入0.21克(5.43毫摩尔)氢化锂铝在乙醚中的悬浮液，用冰浴将悬浮液冷却至0℃，电磁搅拌下，徐徐加入1克(5.43毫摩尔)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯在10毫升乙醚中的溶液，室温下搅拌混合物1小时。

缓慢加入0.2毫升水、0.2毫升15％氢氧化钠水溶液，然后再加0.6毫升水，将过量氢化物水解，过滤将固体分开，用氯仿洗涤之，减压下蒸发滤液。

蒸发后得到0.43克油状产品。3.  8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-羧酸的(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-甲酯

向烧瓶中加入0.69克(3.03毫摩尔)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-羧酸在5毫升无水四氢呋喃中的悬浮液。氮气氛和室温下加入0.49克(3.03毫摩尔)N，N′-羰基二咪唑，将混合物搅拌2小时。