[发明专利]从毒扁豆酚碱的醚制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法

说明书

                      发明背景

本发明涉及毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的新制备方法及其可药用盐。本发明还涉及毒扁豆酚碱衍生物的新制备方法及其可药用盐。

美国专利4,791,107(1988年12月13日授权)、美国专利5,187,165(1993年2月19日授权)、美国专利5,541,216(1996年7月30日授权)和美国专利5,547,977(1996年8月20日授权)公开了下式(I)的化合物所包括的毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物可用作记忆力增强剂和镇痛剂。美国专利5,541,216(1996年7月30日授权)、加拿大专利1,137,489(1982年12月14日授权)公开了式(III)化合物所包括的毒扁豆酚碱衍生物可用作记忆力增强剂和镇痛剂并可用作制备其它记忆力增强剂和镇痛剂的中间体。

已知有多种制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法。参见，例如Hamer等，美国专利3,791,107；Brufani等，美国专利4,831,155；Wong等，美国专利5,302,721和Wong等，美国专利5,455,354。但是，仍需要收率更高、所用试剂在生态学上可被接受和/或成本更低的制备这些化合物的方法。

因此，本发明的目的是提供经济地制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物和毒扁豆酚碱衍生物的新方法，该方法无需使用对生态环境不利的卤代有机溶剂。

                     发明概述

本申请涉及制备式I化合物或其可药用盐的新方法，其中：

R    是低级烷基；

R₁  是氢、低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、低

     级二环烷基、芳基或芳基低级烷基；

R₂  是低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、低级二

     环烷基、芳基或芳基低级烷基；或

R₁和R₂同它们连接的氮原子合在一起形成式(Ia)的基团

     其中Y是氢或低级烷基，Z是氢、低级烷基、卤素、低级

     烷氧基或羟基；

X    是低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；而

m    是0、1或2；该方法包括：   (a)    将式(II)化合物其中R、X和m如上所定义，R₃是低级烷基，与溴化氢水溶液和卤化锂接触生成式(III)化合物其中R、X和m如上所定义；

(b)将含有式(III)化合物的反应混合物

(1)与式R₁NCO的异氰酸酯接触并分离出其中R₂是氢的式(I)

   产物；或者

(2)与式(IV)的化合物接触其中R₄是氢或低级烷基，由此生成式(V)的化合物其中R、R₄、X和m如上所定义；

(c)将含有步骤(b)中制得的式(V)化合物的反应混合物与其中R₁和R₂如上所定义的式R₁R₂NH化合物在其中R₅是低级烷基的式R₅COOH的羧酸存在下接触，由此形成并分离出式(I)产物。

本申请还提供制备式(III)化合物或其可药用盐的新方法，其中R是低级烷基；X是低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；m是0、1或2；该方法包括，将式(II)化合物其中R、X和m如上所定义，R₃是低级烷基，与溴化氢水溶液和卤化锂接触生成式(III)化合物。

                    附图概述

图1说明在溴化氢(HBr)水溶液中，溴化锂(LiBr)对毒扁豆酚甲醚(eserethole)O-脱烷基化的影响。

图2说明酸的浓度对毒扁豆酚甲醚O-脱烷基化的影响。

图3说明水对毒扁豆酚甲醚O-脱烷基化的影响。

图4说明溴化锂/溴化氢的相对比例对毒扁豆酚甲醚O-脱烷基化的影响。

                      发明详述

若无另外说明，术语低级烷基指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丁基、戊基、己基等。