[发明专利]微粒形式的四氢吡啶衍生物

说明书

本发明涉及微粒形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。

EP 0101381第一次描述了1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(以下由其代号SR57746表示)及其可药用盐，并将它们用作减食欲剂，随后它们又被用作抗焦虑抑郁剂(US 5026716)，抗便秘剂(US 5109005)，神经营养剂(US5270320)，自由基抑制剂(US5292745)和心脏保护剂(US5378709)。

EP 0101381记载了盐酸盐形式的SR57746(以下称作SR 57746A)，并将这种盐用于健康自愿者的临床前及临床试验中(I期)。根据所述文献，SR57746经乙醇(尤其是无水乙醇)结晶而分离。

在临床前试验，尤其是在动物的药理学和毒理学试验中，SR57746显示出稳定活性和作用。而且，对动物的药动力学研究也获得了稳定和再现性结果。

与此相反，在对健康自愿者进行的临床试验中，发现SR 57746A在活性成分的血浆浓度和药动力学效果方面显示出高变性。

在患有恶疾(尤其是肌萎缩性侧索硬化)的患者的最初临床试验中，SR 57746A的剂量维持在非常低的水平，即2mg/天，在此剂量下，产物被证实是有效的(W.G.Bradley，文章标题：肌萎缩性侧索硬化的新药(New drugs for amyotrophic lateral sclerosis)，美国神经学协会大会，1996年3月23-30日；p.240-23/240-28)。

还进一步发现，按照EP 0101381所述分离方法大规模制备SR57746A时不能成功地生产出具有稳定特性的产物，以能克服I期临床试验中所注意到的不利因素。

更特别的是，发现按照EP 0101381所述分离方法得到的SR57746A由大小不定的晶体构成，具体讲为大于150微米的晶体；更具体讲至少大约75％这些晶体的尺寸大小为150-600微米。

现已发现，当SR 57746A通过在搅拌下经无水乙醇重结晶的方式分离时，所得SR 57746A由晶体组成，其中至少55％的粒子具有小于50微米的粒度，并且所得产物在人临床口服施用时具有更高活性。

此外还发现，通过雾化SR 57746A在任选含有水的乙醇中的溶液，可以得到基本上为非晶形形式的活性成分，它在人体中具有恒定的吸收水平和极高活性，从而使得活性成分能够以极低剂量施用。

并且还发现，所述雾化能够以稳定和可再现方式产生直径小于15微米的球状小粒，从而能够克服按EP 0101381所述分离到的SR57746A因其性质多变性而带来的不足。

最后，业已发现，通过微粉化按EP 0 101 381所述由无水乙醇结晶得到的SR 57746A，亦能得到相同结果，即得到粒度小于50微米的晶体。

因此，本发明一方面涉及微粒形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，其中至少55％的粒子具有小于50微米的直径。

本发明的微粒可以是易经雾化得到的微球或者是通过筛分或微粉化所得到的微晶。

术语“直径小于50微米”不仅适用于微球而且也适用于微晶，后者与微球相似。

本发明微球的大小较有利地为直径小于25微米，优选小于15微米。特别优选其中大部分(80-85％)的直径小于10微米的微粒。

细粒SR 57746A，即由其中至少55％粒子小于50微米的晶体群构成的产物，可通过重结晶按EP 0101381所制产物而制备，其特征在于在搅拌下于无水乙醇中加热所述产物，待完全溶解后停止加热，并在温度达到约40℃时停止搅拌，然后将混合物在室温下放置16-60小时，继之在10-18℃下剧烈搅拌，过滤产物并干燥。

另一方面，同样大小的细粒SR 57746A亦可以按照EP 0101381中所述方法通过下述方式制备：使4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶与2-(2-氯乙基)萘在三乙胺存在下反应，或者用氢化铝锂还原1-(2-萘乙酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，但然后将由1-[2-(萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶碱构成的残留物直接与氢氯酸在无水乙醇中于回流状态下反应，随后再按照上述方法进行。