[发明专利]治疗剂

说明书

本发明是关于用于生产含布洛芬(ibuprofen)水性饮剂制剂的组合物，由此生产的这种水性饮剂制剂，以及配制该水性饮剂制剂的方法。

布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，是周知的具有镇痛、抗炎症和退烧特性的药物。它通常是以外消旋布洛芬的固体形式存在(等量的S(+)-布洛芬和R(-)布洛芬对映体)。它还可能以任一种对映体的纯化形式存在，特别是以已知是外消旋布洛芬活性形式的S(+)-布洛芬形式存在。还可以得到布洛芬盐的形式，例如布洛芬的钠盐或赖氨酸盐。布洛芬可作为处方药获得(例如Brufen(RTM))，主要用于治疗疼痛和抗炎症性疾病，包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，手术后痛，产后痛和软组织损伤，一般以每日至多3200mg的剂量用药。布洛芬还可作为非处方药获得(例如Nurfen(RTM))，主要用于治疗疼痛和发烧症状，包括头痛，周期性偏头痛，风湿痛，肌肉痛，背痛，神经痛，痛经，牙痛以及伤风和流感，一般以每日至多1200mg的剂量给药。含布洛芬的组合物通常提供为给予200mg，400mg，600mg或800mg布洛芬的单位剂量。

所希望的是配制一种含有布洛芬的组合物，当加入冷水或热水时(优选的是热水)，可形成对患者摄取可接受的液体产品。这种产品对治疗疼痛及治疗咳嗽的伤风特别适用，对任何治疗领域也可能是理想的，可作为饮剂方便地服用布洛芬。问题是提供容易配制的低成本布洛芬组合物，只需通过加入热水或冷水就能形成令人满意的饮剂产品，也就是说，患者为了服用，在对此布洛芬制剂加入水之前或之后不需要其它步骤。

在以前，要提供一种加入热水就能成为令人满意的水性饮剂制剂，易于患者随后立即服用的含有布洛芬的组合物，是不容易的。与布洛芬有关的问题之一是，溶解时布洛芬有令人不愉快的味道，并使口腔和咽喉有令人讨厌的灼伤后感觉。虽然布洛芬在pH7以上更易溶解于水，但是，具有pH7以上的含布洛芬的水性饮剂制剂，不能提供具有可接受味道的产品，除非另外加入赋形剂掩盖这种味道。为了节省费用，避免为了使之成为可接受味道的饮剂产品而对此组合物掺入味道掩盖成分所遇到的问题，因此希望保持布洛芬不被溶解。因而，应该确保此布洛芬制剂在对它加入水配制时，能保持布洛芬在此水性饮剂制剂中作为分散相分散在水相中。

此外，还希望能配制一种含有布洛芬的产品，此产品适合在任何温度下加入水时，形成令人满意的，易对患者随后立即服用的水性饮剂制剂。这包括加入冷水以及温度直到和包括其沸点的水。配制适合于同冷水组合时形成水性饮剂制剂的含有布洛芬的产品具有优越性，因为冷水易从水龙头得到。另一方面，配制适合于同热水组合时形成水性饮剂制剂的含有布洛芬的产品，对治疗疾病如咳嗽和伤风有优越性，此时患者希望以热饮剂的形式服用布洛芬。

特别成问题的是，配制能够在高于布洛芬的熔点温度同水组合时产生水性饮剂制剂的含有布洛芬的产品。外消旋布洛芬的特殊难题是，它的熔点范围为75-77℃。S(+)-布洛芬的熔点甚至更低，大约是55℃。因此，当同冷水组合时，布洛芬呈固体状态，而同热水组合时，例如上述的药物熔点温度(即对于外消旋布洛芬是77℃)，布洛芬呈液体状态。这样，必须提供一种方法，能确保布洛芬不仅能在低于其熔点的温度同水形成固体分散相，而且当加入热水(＞77℃)，使布洛芬经受熔化处理时，它也能形成并保持令人满意的乳剂状态。并且，如果使用热水，必须在能使患者饮用给药的一段时间内，如达到30分钟的时间，保持布洛芬作为均匀的分散相，均匀地分布在整个饮剂中。在这段时间内，布洛芬很可能冷却并固化。但仍然要求保持布洛芬作为分散相。因此，需要这样一种布洛芬组合物，仅仅通过加入水(优选的是热水)就能形成令人满意的含有布洛芬的水性饮剂制剂，并且在固体状态或液体状态，其中的布洛芬都能保持作为分散相。进而，还希望提供一种布洛芬组合物，加入水后可立即形成具有可接受味道的水性饮剂制剂，这样可免去等候的时间，并使所需的额外步骤如搅拌减少至最低限度。

以前已提出过适合于加入热水就成为饮剂产品的布洛芬组合物。例如WO 93/20850公开了可对它加入热水的这种组合物。但是，对于这种公开的组合物，为了制备加入水时能溶解的可溶性布洛芬-β-环糊精复合物，需要几个重要的配制步骤。

以前也提出过用冷水配制布洛芬分散体系(见欧洲专利申请号284167和390369)。但是，在此公开的组合物不适合于加入热水时提供满意的水性制剂，因为在水表面会形成一层熔化的布洛芬油性膜。