[发明专利]对眼无刺激的含碘药剂及其制备方法

说明书

本发明领域

本发明是1995年1月1日递交的序号为08/551,478的部分继续申请，其为1994年10月17日递交的序号为08/324391的部分继续申请，并且一般涉及以无毒和无刺激性的杀菌碘为基础的杀微生物剂的酶的形成，其可杀灭为哺乳动物眼组织中和眼组织上的污染物的病原体。

发明背景

为了杀灭为哺乳动物眼组织中和眼组织上的污染物的病原体，通过过氧化物酶催化的碘化物和过氧化物之间的反应，按照本发明原位产生作为杀生物药剂的自由分子碘。常见的污染物包括细菌、病毒和真菌。抗生素通常用于治疗眼部感染。抗生素不是广谱药剂。没有抗生素能有效对抗细菌、病毒和真菌。抗生素的广泛使用也导致产生对抗生素耐药的病原。优选的眼部抗感染剂将是广谱的并且不产生耐药病原。

在医疗行业和生物医药工业中已使用大量不同的化学杀菌剂来杀灭不需要的细菌、病毒和真菌。这些化学杀菌剂的大部分对有机体物质是有毒性的或有破坏性的，结果这些消毒剂并不适用于敏感的生物材料，如人的眼睛。美国专利号5,185,371描述了一种消毒血液制品的方法，其有赖于将杀菌剂稀释到下列成分之一中：0.9％氯化钠水溶液、5％葡萄糖水溶液、糖溶液或其它能改善液体杀菌剂与血液和血液制品的化学不相容性的稀释剂。

F.A.Highsmith等(Joumal of Infectious Diseases，1993年，167卷，1027页)描述了利用化学改性的聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物的方法。Highsmith描述的该组合物及方法已被用于消毒血液制品。Highsmith的组合物含有大量的，包括自由分子的碘的碘类物质。

涉及用碘消除敏感生物材料污染的所有的先有技术是利用碘伏。碘伏是利用聚维酮-碘或别的化学复合物或含碘物质与高分子量的聚合物结合的组合物。与不含有与碘结合的高分子量聚合物的自由分子碘组合物相比，碘伏的使用增加了灭活病菌所需要的碘类物质的绝对浓度。对于敏感生物材料的消毒，碘伏并不是优选的碘的形式，因为所有形式的碘均有毒性。就那些组成人眼的敏感的活细胞而言，杀生物活性与毒性之间存在着冲突。在这点上，先有技术没有直接提出需要有效地利用碘来消毒敏感生物材料的临界参数。

尽管碘伏已用于消毒人的眼睛，但自由分子碘相对于其它碘类物质的比率仍低于1/100。按照本发明自由分子碘应控制在这种水平，即当多种碘类物质同时出现时，自由分子碘应为主要的碘类物质，按摩尔计其具有相对于其它碘类物质至少25％以上的自由分子碘的优选浓度。优选自由分子碘的浓度为5和330ppm之间，并且可以通过在水介质中将过氧化物酶、碘化物和过氧化氢进行酶反应原位形成。在将杀微生物剂用于人眼以前，优选过氧化氢对碘化物的比率为不大于4，并且优选过氧化氢的最大浓度水平为不大于0.015％，以使治疗能有效杀灭人眼中所有不需要的病原体。此外，更优选将自由分子碘的水平实际维持在对眼无损害或刺激的pH和离子强度的条件下。

为了使自由分子碘起效，必须将这一杀生物药剂的水平实际维持一段时间，以使其足以杀灭所有不需要的病原体。然而，也必须控制自由分子碘的化学活性，以便基本保持重要的生物材料的完整性。由于杀生物活性和生物学相容性的矛盾属性，将其它有毒性和化学不相容性而又不具有必需的杀生物效用的碘类物质排除或减至最少则是重要的。此外，其它非杀生物的细胞毒性化学制剂的浓度也应减至最少，因为它们可成为潜在的刺激和不相容性的来源。

与绝大部分这一应用下考虑的生物材料最相容的pH是6.8至7.1。尽管并非必需在7.0的pH时去除眼组织污染，但最优选维持pH尽可能地接近7.0以便使潜在刺激减至最小。中性pH引起另外的因素，使自由分子碘在消毒中的使用变得复杂。自由分子碘在中性pH中不稳定，结果，治疗的持续时间就是一个重要的参数。

在美国专利号5,185,371中认定的消毒剂之一是10％聚维酮-碘(povidone-iodine)，其通常表示为PVP-I₂。PVP-I₂是碘与聚维酮的复合物。其含有硫代硫酸盐可滴定碘的重量不少于9.0％和不大于12％。此外，PVP-I₂通常含有碘化物离子的重量不超过6.6％。另外，通常将碘酸盐和其它无机类物质加入到PVP-I₂中。市售PVP-I₂来自许多不同的厂家，并且这些产品的pH依厂家不同而变化。然而，在通常范围为pH3.5和4.5之间的酸性环境下，PVP-I₂被强烈缓冲。