[发明专利]新的螺[2H－1－苯并吡喃－2,4'－哌啶]－4－(3H)－酮衍生物、其酸加成盐及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及一种结构式(1)所示的新的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物和它们的酸加成盐，其中R代表卤素、硝基或直链或支链的C_1-6的烷基，以及结构式(Ia)所示的其季(铵)盐，其中R和R′可相同或不同，并与上述R所定义的内容相同，或也可是氢；Z^-代表1当量的阴离子。

上述化合物及其盐对那些分别由各种病因引起的或伴随不同症状的痴呆症显示出良好的作用效果。

本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的新的或是已知的如结构式(I)所示其中R是H的螺[2H-1-苯并吡哺-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物和/或药物可接受盐和/或结构式为(Ia)的其季(铵)盐。这些组合物对那些分别由各种病因引起的和伴随不同症状的痴呆症显示出良好地作用功效。

此外，本发明涉及结构式(I)和结构式(Ia)所示化合物的制备方法。

本发明也涉及了一种治疗方法，该治疗方法包括将一剂或多剂有效剂量的药物给予包括人在内的哺乳动物，以减轻由各种病因引起的或伴随各种症状的痴呆症，该药物是结构式(I)所示的化合物和/或药物可接受盐和/或如结构式(Ia)的其季(铵)盐。

各种不同水平和程度的精神和认识功能(例如学习、记忆、判断和抽象思维的能力)失调是痴呆症的常见病症，这些痴呆症是不同病理原因引起的，例如阿尔茨海默氏痴呆症、多梗塞痴呆症、发作后病症、与帕金森氏病或杭廷顿氏舞蹈症有关的痴呆症；或由缺氧和中毒造成的痴呆症。由于对患者及其周围的生活质量是根据心理的、精神的和认识功能(学习、记忆)三者的综合统一性进行判定确定的，在治疗各种病因导致的痴呆症中，最重要的目标之一是阻止认识功能的损伤以及将已经造成的功能紊乱和它们的后遗症逆转过来。

令人吃惊的发现是，结构式(I)和(Ia)所示的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮的衍生物具有显著的抗失忆作用。

结构式(I)所示的其中R基团为氢的1′-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮及它的一些衍生物已经有过公开的描述[Chem.Pharm.Bull.29，3494-3497(1981)]。这些化合物可作为肥大细胞释放组胺的抑制剂，其作用与色苷酸二钠(disodiumchromoglycate)[化学名称是1，3-二(2-羧基-4-氧代苯并吡喃-5-基氧)丙基-2-醇的二钠盐]进行对比研究。1′-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮是通过将1-苄基-4-哌啶酮与2-羟基乙酰苯在含有吡咯烷的甲醇介质中加热回流制备的。以往相似的反应是，将某些酮和2-羟基乙酰苯在加有吡咯烷的甲苯中进行反应[Synthesis 886(1978)]。此方法的-个优点在于环缩合过程中形成的水被共沸蒸除。

根据上面引述的Chem.Pharm.Bull.，结构式(I)所示的其中R为H原子的1′-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮的熔点为91-93℃。然而，在我们制备此化合物的重复模拟试验中，分别由方法a)和b)制备的化合物的熔点都提高了约10℃(103-104℃)。这个发现可解释为，化合物的杂质含量水平较高或化学结构不同于参考文献中所公开的化学结构。

在涉及第III类抗心律失常剂的欧洲专利申请No.0,431,943A2中报导了更多的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物。在此专利文献中用通式定义了很宽范围的目的化合物；而由名称描述的却是-个很窄的范围。与我们的目的化合物在结构上接近的那些化合物，由于取代基的不同而与我们的化合物在本质上有着差别。通常，是根据它们环系6位上的取代基进行定性的(例如，甲基磺酰氨基、甲氧基、甲硫基，二甲基氨基或乙酰氨基基团)。同样也根据通过含有至少两个原子的烷基链连接在氮上的芳香取代基(如果存在)对它们进行定性。最接近的公开化合物是1′-[2-(对-硝基苯基)乙基]-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮盐酸半水盐(实施例68)。在此申请中没有描述特定的药理学结果。此申请文献繁多内容中真正有效的物质在J.Med.Chem.35.3973(1992)中又被着重地提到。它们通常是6-甲基磺酰氨基衍生物，并且每种情况中氮都带有2-芳基-乙基或2-杂芳基乙基的取代基。但只有一个衍生物是在6位不带有任何取代基的，它是1′-2-[2-吡啶基)乙基]衍生物。