[发明专利]碘异肽醇制备中的一种中间体的纯化方法

说明书

本发明涉及根据路线1，从5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物起始来合成式(III)(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的新方法，其以(S)-5-[(2-(乙酰氧基)-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物树脂层析纯化的新步骤为特征，该步骤使式(III)化合物的直接转化成为可能，而无须进行预备性分离。

式(III)化合物(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其著名的名称为碘异肽醇，它是在X-射线造影剂领域中全球最广泛销售的产品之一，其合成见GB 1472050中所述。路线1

该合成已知步骤已在路线1中描述，其还包括中间体(II)的分离，由于下列原因，必须对中间体(II)进行纯化：-存在反应副产物盐酸，盐酸可在下步中与2-氨基-1，3-丙二醇(serinol)反应；-存在有过量的(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸氯化物，其也与serinol反应；-酸消除产生的副产物氨基-2，4，6-三碘苯甲酸。

最近，在专利申请GB 2271990中描述了式(II)中间体的另一种制备方法。该专利申请克服了与合成方法有关的一些问题，该方法排除了以二甲基乙酰胺(DMA)作为溶剂，而在路线1的第一步反应中用催化剂量的Lewis酸在非二甲基乙酰胺的有机溶剂中进行反应，具体的溶剂是二氯甲烷，甲苯，1，2-二氯乙烷。在这种情况下，也要对式(II)化合物进行分离，然后，如作者所引用的，按专利GB 1472050所述步骤(在此用路线1说明)继续反应，其需要再次溶解于二甲基乙酰胺中，以便与serinol反应，生成式(III)化合物。

相反，在本发明的反应中，保留了二甲基乙酰胺作为系列反应中的一种溶剂，在此方式下，无须对其进行消除，因而简化了合成步骤。

因此，本发明涉及按上述路线1一步制备式(III)(S)-N，N′-双[(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的方法，其包含下列步骤：a)使式(I)化合物5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物与(S)-(-)-[2-(乙酰氧基)]丙酸二氯化物在二甲基乙酰胺中进行反应，得到式(II)化合物(S)-5-[[2-(乙酰氧基)-1-氧丙基]氨基]2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸二氯化物的粗溶液，其通过多孔和/或大孔交联的阴离子和阳离子树脂洗脱纯化；b)0-10℃下，向步骤a)生成的溶液中加入固体serinol，此温度保持5-20小时，得到式(III)化合物的二甲基乙酰胺溶液，碱处理，并蒸馏除去大部分溶剂后，用水稀释。

采用本发明方法，省略了一个合成步骤，其使得式(III)化合物的制备具有较高的产率，从工业化的观点来看，具有更高的效益。事实上，式(II)化合物的分离产率被式(II)化合物96％的化学转化率所取代。

通过树脂的纯化不产生副反应。

另外由于避免了分离和干燥步骤以及反应过程中所有的溶剂回收和沉淀，改善了工业化生产所用时间。

本发明方法步骤a)中所采用的多孔和/或大孔交联树脂选自：带有较好多聚结构的丙烯酸(二乙烯基苯)，苯乙烯-二乙烯基苯或间丙烯酸二乙烯基苯的阴离子交联树脂，上述二乙烯基苯如果是阴离子型，采用其游离碱形式，如果是阳离子型，采用其钠盐形式。