[发明专利]作为酪氨酸激酶抑制剂的双环4－芳烷基氨基嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及新颖的和已知的双环4-芳烷基氨基嘧啶衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。

在现有技术中，已知一些N-取代4-氨基嘧啶，例如日本专利申请JP92-270490(C.A.122：133208)公开了用作农业化学杀真菌剂、杀昆虫剂、杀线虫剂和杀螨剂的N-取代4-氨基嘧啶衍生物的制备方法。法国专利申请1438006(C.A.66：11176e)要求保护具有细胞分裂素(kinetine)活性的6-取代嘌呤化合物。EP-A-0390112公开了为选择性腺甙受体药剂特别是腺甙拮抗剂的嘌呤和吡唑并嘧啶化合物。植物化学(Phytochemistry)10(1)，23-8，1971和植物化学7(11)，1989-94，1968涉及植物中取代嘌呤的细胞激动素活性。DE4321029(C.A.122：160674)示教了用作农业化学杀真菌剂的4-取代喹唑啉胺的制备方法。

本发明的第一方面提供了具有下列式(I)化合物或其药用盐在制备用作酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用，其中：

A是苯或咪唑环；

B是苯、1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环；

R是(C₁-C₄)全氟烷基、苯基、苯基-(C₁-C₄)烷基、羟基-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)酰氧基-(C₁-C₄)烷基、卤代苯甲酸基-(C₁-C₄)烷基、羧基、氨基甲酰基、(C₁-C₄)烷氧基羰基、氰基、(C₁-C₄)烷基羰基、羧基-(C₁-C₄)烷基、氨基甲酰基-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基羰基-(C₁-C₄)烷基、卤代-(C₁-C₄)烷基、氨基-(C₁-C₄)烷基、一或二-(C₁-C₄)烷基氨基-(C₁-C₄)烷基、硫代-(C₁-C₄)烷基或磺氨基-(C₁-C₄)烷基；

R₁和R₂各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或-NR₅R₆，其中R₅和R₆各自独立地是H或C₁-C₄烷基；

R₃和R₄各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、卤素、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、硝基、氰基或CF₃。

下列情况对于本领域技术人员来说是显而易见的：当环A是咪唑，同时R₁和R₂之一是C₁-C₄烷氧基、卤素或-NR₅R₆时，则所述取代基仅连接到咪唑部分的环碳原子上。然而，当取代基R₁和R₂是C₁-C₄烷基时，则它们或者可以连接到咪唑部分的环碳原子上或者可以连接到咪唑部分的环氮原子上。

当环B是1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化茚或2-羟基吲哚环时，则氨基甲基桥可以定位在环B部分中的两环之一位置上，优选定位在苯环部分上。