[发明专利]制备旋光性氰醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高效制备旋光性氰醇，更具体地说是旋光性N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(下文有时称作“旋光性AHPBN”)的方法，能有很高的收率。

按照本发明的旋光性AHPBN是一种重要的化合物，用作bestatin(一种抗癌药)、血管紧张肽原酶抑制剂(一种降压药物)、HIV-处理药等的中间体。

技术背景

在“四面体快报”(Tetrahedron Letts.)29卷，3295页(1988)中述及的方法能作为选择性合成旋光性AHPBN的方法。

但是，该方法的缺点是选择性合成旋光性AHPBN需要昂贵的试剂，且要在-20℃或更低的极低温反应条件下进行，因此该方法不适宜工业化。另一方面，一种包括将N-(被保护)-L-苯丙氨醛与亚硫酸氢钠和氰化钾反应的方法(EP-A-211580)能在常温下实施，但该方法对旋光性反应产物的选择性却很差，且未发现能只将旋光性反应产物简易分离的工业方法，因此，只能以极低的收率得到旋光性反应产物。作为一种获得旋光性反应产物的方法，该方法也不可避免有费用昂贵的缺点。

本发明公开内容

我们对这些问题做了认真的调查研究，因而发现了如下情况。通过在胺和有机溶剂存在下，对AHPBN的非对映异构体处理，能够使2位碳原子的构型转变，引起异构化反应，且通过将低溶解性的旋光物质取出，能使异构化反应连续进行，这样就能以高收率获得低溶解性旋光物质。当旋光性物质如(2R,3S)型AHPBN从含有AH-PBN非对映异构体的下述溶剂(a)和(b)中析出时，就能以很高的收率选择性析出所需的(2R,3S)型：(a)一种单一醚溶剂，或一种醚溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂，(b)一种芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂。此外，还可通过将上述两种方法并用，较单独使用一种方法，获得更高收率的旋光性AHPBN。这样，本发明得以完成。

也就是说，本发明涉及下述方法(1)到(14)：(1)一种制备下列通式(1)所示的旋光性氰醇的方法：其中R1和R2各自是氢原子或氨基保护基团，且^*2位和^*3位碳原子的构型如下：当^*2位的碳原子为R构型时，^*3位碳原子为S构型，而当^*2位碳原子为S构型时，^*3位碳原子为R构型，该方法包括在胺和有机溶剂存在下，对N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的非对映异构体进行处理。(2)按上述方法(1)的方法，其中胺的用量，基于N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的摩尔数，为0.1到10mol％，且处理温度范围从0℃到回流温度。(3)按上述方法(1)的方法，其中有机溶剂为单一醚溶剂，醚溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂，单一芳烃溶剂，或芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂。(4)按上述方法(3)的方法，其中醚溶剂与脂肪烃溶剂和芳烃与脂肪烃溶剂的混合比各自是1∶0-6。(5)按上述方法(3)的方法，其中醚溶剂是异丙醚，脂肪烃溶剂是正庚烷，芳烃溶剂是甲苯。(6)按上述方法(1)到(3)的方法，其中胺为叔胺。(7)按上述方法(6)的方法，其中胺为三乙胺。(8)按上述方法(1)的方法，其中通式(1)中的R1或R2基团是一个取代的或未取代的苄氧羰基，而另一个则是氢原子。(9)一种制备旋光性氰醇的方法，包括在胺和有机溶剂存在下，对(2S,3S)-或(2R,3R)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理，分别得到相应的(2R,3S)型或(2S,3R)型。(10)一种制备(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的方法，包括在胺和混合比为1∶2-6的芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂存在下，对(2RS,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理。(11)一种制备(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的方法，包括在胺和有机溶剂存在下，对(2RS,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理，得到(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，然后将此化合物水解。(12)按上述方法(11)的方法，其中的水解反应是在50℃到回流温度下，每份重量(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，用3到20份体积10到40％无机酸水溶液来实施的。(13)一种制备(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的方法，包括从含有N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈非对映异构体的溶剂中，选择性析淀出(2R,3S)型，所述溶剂(a)是单一醚溶剂或醚溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂，或(b)芳烃溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂。(14)按上述方法(13)的方法，包括选择性析淀出(2R,3S)型后，经过滤收集析淀出的晶体，并在滤液中加入胺，由滤液中进一步得到(2R,3S)型。本发明最佳实施模式