[发明专利]2H－1－苯并吡喃化合物制备方法

说明书

本发明涉及2H-1-苯并吡喃化合物的制备方法，该方法是：第一阶段，在脱水化合物和氧化铝／氧化硅催化剂的存在下，将脂族醛与脂族醇转化成脂族缩醛；第二阶段在惰性有机溶剂中的碱存在下，进一步将缩醛与酚反应。2H-1-苯并吡喃类化合物是制备药物(North etal．，J．O．C．，60．3397，1995；Bell et al．，Synthesis，707，1995)，例如制备用于治疗癫痫和偏头痛的吡喃基氰基胍(EP-A0629619)的重要中间体或最终产物。

本发明制得的2H-1-苯并吡喃化合物通式如下其中R¹是氢，(C₁-C₄)烷基，R²是氢，(C₁-C₆)烷基和R³是氢，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)卤代烷基，(C₂-C₄)烯基，(C₁-C₄)烷氧羰基，(C₁-C₄)烷氧基甲基，(C₁-C₄)烷酰基，(C₁-C₄)烷氧基，(C₁-C₄)烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基或羟基。

用氧化铝／氧化硅催化剂制备缩醛的技术在文献中已有记载，其中包括以酮为基础进行制备(Thuy et Maite，Bull．Soc．Chim．Fr．11，2558；1975)和以仲甲醛为基础进行制备(Deshmukh et al．，Synth．Commun．25，3939；1995)的文献中。文献已知的这些合成方法的缺点是：与用于合成的起始产物相比较，催化剂的比例太高。

通式(Ⅰ)化合物及其制备方法已在欧洲专利申请EP-A0629619中进行了说明。例如，该申请提出将3-甲基-巴豆醛与脂族醇，脱水剂及另一方面作为催化剂的硫酸氢钠，硫酸氢钾或硫酸氢季铵盐反应，然后在惰性有机溶剂中的叔胺存在下将得到的纯化过的缩醛与酚缩合。这种方法的缺点是需要大量的碳酸钾来处理缩醛，并且在第二阶段，相对于离析物要使用大量的叔胺催化剂。

本发明目的是提供可经济地制成通式Ⅰ化合物的改进方法。

按照本发明可采用后附权利要求1所述方法解决这一难题。该方法的第一阶段是在式HC(OR⁵)₃脱水化合物，式中R⁵是(C₁-C₄)烷基，和氧化铝／氧化硅催化剂存在下，将下式脂族醛式中R¹和R²定义同上，与式R⁴OH或HOR⁴OH脂族醇，式中R⁴是(C₁-C₄)烷基或(C₂-C₄)烷二基，一起转化成下式脂族缩醛其中R¹和R²定义同上，而R⁴如上所述是(C₁-C₄)烷基或两个R⁴一起表示(C₂-C₄)环烷二基。

R¹表示氢或1-4碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正、异、叔丁基，特别优选氢和甲基。R²表示氢或1-6碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正、异、叔丁基，戊基及其异构体以及己基及其异构体，特别优选氢和甲基。R⁴表示1-4碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基、异丙基，正、异、叔丁基，特别优选甲基和乙基。两个R⁴可一起表示2-4碳环烷二基，可以是1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，2-丙二基，1，4-丁二基，1，3-丁二基，1，2-丁二基，特别优选1，2-乙二基和1，3-丙二基。R⁵表示1-4碳直链或支链烷基，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正、异、叔丁基，特别优选甲基和乙基。