[发明专利]作为缓激肽拮抗剂的1,4－二氢吡啶化合物

说明书

                      技术领域

本发明涉及新的1,4-二氢吡啶化合物，更具体地，涉及具有连接在二氢吡啶环2-位的取代的或未取代的氨基甲酰基甲基的1,4-二氢吡啶化合物。这些化合物用作缓激肽拮抗剂，并且因而可用于治疗哺乳动物特别是人的炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。本发明还涉及用于治疗上述临床疾病的药物组合物，该组合物包括本发明1,4-二氢吡啶化合物及可药用载体。

                        背景技术

缓激肽(“BK”)在哺乳动物中正常情况下是通过各种血浆酶如在高分子量激肽原上的激肽释放酶的作用而产生的。它的两个受体亚型B₁和B₂，使其广泛分布于哺乳动物中。BK在B₁受体上的作用主要包括动脉和静脉标本的收缩，但其也可能引起末梢阻力血管的松驰。

然而，BK许多更重要的功能是通过B₂受体介导的，如增加血管渗透能力、疼痛及血管舒张。对B₂受体的这些作用被认为是造成BK在许多疾病中产生疗效的原因。这些疾病，如炎症、心血管疾病、疼痛及感冒。因此，B₂受体拮抗剂在治疗上应该有相当多的用途。迄今，在该领域大多数致力于BK结构的肽类似物的研究，其中有一些已经研究作为止痛药和消炎药。

如果提供一种具有良好B₂拮抗活性并且具有良好代谢稳定性的B₂受体的非肽拮抗剂，那将是所希望的。

                          发明概述

本发明提供下式化合物及其可药用盐：

其中

A¹和A²都是卤素；X是CO、S(O)₂或S(O)-(CH₂)_n，其中S原子直接连接在苯基上，n是0、1或2(优选n是0)；R¹是8-氮杂双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，双环[3.3.0]辛基，C_3-10环烷基，2,3,5,6-四氢-4H-噻喃基或C_3-6环烷基-C_1-4烷基，可任意被C_1-4烷基、羟基、二氧杂环丁烷基(dioxaranyl)或氧取代。

本发明二氢吡啶化合物具有优良的缓激肽拮抗活性，因此用于治疗哺乳动物特别是人的由缓激肽引起的疾病如炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。

本发明还提供了治疗炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等药物组合物，该组合物包括治疗有效量的式(Ⅰ)的二氢吡啶化合物或其可药用盐及可药用载体。

本发明还提供了治疗哺乳动物的由缓激肽引起的疾病的方法，该方法包括给所述动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。

                         发明详述

式(Ⅰ)中优选A¹和A²是氯。

优选R¹是8-甲基-8-氮杂双环[3.2.0]辛-3-基，奎宁环-3-基，3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基，[1-(羟基)环戊基]乙基或3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基。

在本发明二氢吡啶化合物中，优选的具体化合物是：

4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；

4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；

4-(2,6-二氯苯基)-(2氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎宁环基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；

4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯盐酸盐；