[发明专利]作为多种药剂抗性调节剂的稠合的咪唑衍生物

说明书

本发明系关于具有多种药剂抗性调节性质的稠合咪唑衍生物，及其制备方法，另外还关于含它们的组合物，以及它们作为药剂的用途。

化疗为治疗癌症的最常使用形式之一，且经发现在治疗几乎全部类型的癌症都有临床上的应用，在癌症化疗中的一个主要问题是发展出对细胞毒性药剂的抗性，对于第一次化疗有反应的病人经常因为肿瘤细胞似乎对化疗药剂产生抗性或对先前治疗使用的细胞毒性药剂产生抗性而再度发病，肿瘤也会对先前没有暴露过的细胞毒性药剂显现抗性，该药剂与先前用于治疗肿瘤的任何药剂没有结构或活性机转的相关性，这些效应的实例可见于例如血液性肿瘤(白血病、淋巴瘤)、肾癌及乳癌。

同样地，某些病原可对先前治疗这些病原产生的疾病或失调所使用的药剂产生抗性，病原也会对先前没有暴露过的药剂显现出抗性，这些效应的实例包括多种药剂抗性形式之疟疾，结核病、利什曼病及阿米巴痢疾。

癌症细胞或病原对于结构或活性机转几乎没有类似性的多种药剂显现抗性的上述现象，统称为多种药剂抗性(MDR)。

在本案中使用的具有MDR调节性质的MDR调节剂或化合物系定义为可降低、避免、消除、抑制或逆转多种药剂抗性的化合物。

因为MDR为化疗上述疾病的主要问题，可以抑制或逆转多种药剂抗性的化合物将非常有用。

在1992年12月16日公告的EP-0,518,435及EP-0,518,434中揭示了具有抗过敏活性的稠合的咪唑化合物，在1994年6月23日公告的WO-94/13680揭示了具有抗过敏活性的取代的咪唑并[1，2-a](吡咯并、噻吩并及呋喃并)[2，3-d]吖庚因衍生物，在1995年1月26日公告的WO-95/02600也揭示了具有抗过敏活性的哌啶基-或亚哌啶基取代的咪唑并吖庚因衍生物。

本发明化合物与所引用的先有技术中揭示的已知化合物在结构上的不同点是取代基位在哌啶基团的氮原子上，且在药理上的不同点是这些化合物具有出人意料的MDR调节性质。

本发明系关于下式的化合物其N-氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构物形式，其中

虚线为任选的键；

n为1或2；

R¹为氢、卤素或甲酰基、C_1-4烷基、被1至2个独立地选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷羰氧基、咪唑基、噻唑基或噁唑基的取代基取代的C_1-4烷基；或为下式的基团：

-X-COOR⁵    (a-1)；

-X-CONR⁶R⁷ (a-2)；或

-X-COR¹⁰    (a-3)；

其中-X-为一个直接键、C_1-4烷二基或C_2-6烯二基；

R⁵为氢、C_1-12烷基、Ar、Het、被C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基C_1-4烷氧基、Ar或Het取代的C_1-6烷基；

R⁶及R⁷彼此独立地为氢或C_1-4烷基；

R¹⁰为咪唑基、噻唑基或噁唑基；

R²为氢、卤素、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、羧基、甲酰基或苯基；

R³为氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R⁴为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤代C_1-4烷基；

Z为Z¹或Z²；

其中Z¹为-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-的二价基团；其条件是当虚线为一个键时，Z¹不是-CH₂-；

Z²为-CHOH-CH₂-、-O-CH₂-、-C(＝O)-CH₂-或-C(＝NOH)-CH₂-的二价基团；