[发明专利]取代的羧酸盐型的阴离子非麻醉性镇痛剂的吗啡和二乙酰吗啡盐

说明书

本发明涉及属于取代的羧酸盐型的阴离子非麻醉性镇痛剂的吗啡和二乙酰吗啡盐，优选的是双氯芬酸的吗啡和二乙酰吗啡盐(代学式1)。本发明还涉及其制备方法，这些盐在治疗疾病上的应用，以及包含这些盐的药物制剂。

疼痛是疾病和伤害最常见的征兆。虽然疼痛被认为是机体的一种警告和保护性功能，但是病人通常需要消痛的或至少是减痛的物质。因此药学中一个最重要的课题就是提供这类物质。这类物质，即所谓的止痛药的功能是当以治疗剂量给药时不产生通常的这些剂量的麻醉效应而能减少或者抑制疼痛的感觉。按照它们的药效、治疗机制和副作用把止痛药分成两组：作用于中枢神经系统的强效止痛药及主要作用于外周神经系统的低效到中效止痛药。作用于中枢神经系统的活性物质通常具有可发展为成瘾性的成瘾性能力。吗啡(化学式3a)就是这种作用于中枢神经系统并有这种风险的活性物质的一个例子。可以买到呈无机盐的形式，例如盐酸盐或硫酸盐的形式的吗啡用作胃肠外剂或口服剂以治疗急性伤后或术后疼痛，以及慢性疼痛，例如在癌症晚期情况下(的疼痛)。

吗啡的一种衍生物，二乙酰吗啡(化学式3a)，也叫做二醋吗啡或海洛因，它在没有任何药理学、药物学或药物动力学控制的情况下在药瘾者中使用和消耗。它在药瘾性治疗中的合适应用仍然是目前还未解决的一个科学和社会学问题。

为了减少在临床上使用吗啡制剂时对吗啡的依赖性的危险，应同时或交替施用其它镇痛剂，优选的是非麻醉性的外周性制剂。由于外周有效的镇痛剂种类众多，其药效不同因而剂量不一，在选择要配合的制剂方面就会存在很大的不确定性，造成病人因服用的药量而感到沮丧。

本发明的目的是提供一种具有最大的镇痛剂效果而有最小副作用的新的镇痛剂。

这个目的通过权利要求书中所表征的新活性物质及包含这些活性物质的药物制剂达到。

本发明的活性物质是取代的羧酸盐型的阴离子非麻醉性镇痛剂的吗啡和二乙酰吗啡盐。属取代的羧酸盐型的合适的阴离子非麻醉性镇痛剂包括：双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬或芬布芬。

本发明优选包括吗啡双氯芬酸盐(化学式1a)及二乙酰吗啡双氯芬酸盐(化学式1b)，由阴离子外周镇痛剂双氯芬酸([2-[(2，6-双氯苯基]-氨基]-苯基]-乙酸(化学式2))及作用于中枢神经系统的阳离子镇痛剂吗啡(化学式3a)或其衍生物二乙酰吗啡(化学式3b)又名海洛因组成。在化学式1中，R可以代表H或者CH₃CO。如果R代表H，则它就是吗啡双氯芬酸盐(化学式1a)；如果R代表CH₃CO，它就是二乙酰吗啡双氯芬酸盐(化学式1b)。

上述取代的羧酸型的非麻醉性镇痛剂及其盐是已知的。例如在疼痛的发炎过程的治疗中就使用双氯芬酸(化学式2)([2-[2，6-双氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸)的钠盐、钾盐和二乙铵盐。有时用于口服，直肠、消化道外或外用的制剂也可以买到。

由于其有效剂量和总消除率，双氯芬酸(化学式2)已被证明是药效最强的非固醇类抗感染药物／镇痛剂。

当经由口服给药时，双氯芬酸(化学式2)在0．08到0．16毫摩尔／8小时的剂量范围内是临床药理学有效的，因此这在吗啡(化学式3a)的摩尔浓度剂量范围之内。对照量：吗啡的有效剂量范围在0．035到0．35毫摩尔／6小时之间。

在化学式3中R可以是H(吗啡)或CH₃CO(二乙酰吗啡)。

本发明的盐是由化学式3的麻醉性镇痛剂的碱(其中R代表H或者CH₃CO)以及取代的羧酸类型的非麻醉性镇痛剂的酸组成的，这种盐优选吗啡或二乙酰吗啡-双氯芬酸盐(化学式1a或1b)，与传统的商业给药方式自由地结合这使得这种盐和呈无机盐形式的单体药物(single-entity drugs)相比，可以有利地以更小的剂量使用各单独组分。

本发明的盐，优选吗啡或二乙酰吗啡双氯芬酸盐(化学式1a或1b)，可用来代替传统的吗啡制剂以减轻疼痛，而具有更少的副作用。在本发明的双氯芬酸盐的情况下，双氯芬酸盐的胃肠忍耐限度代表了遵循法定推荐剂量的保证。因此本发明的吗啡或二乙酰吗啡盐使得在吗啡制剂有效性上固有的那种可能的药物滥用变得更加困难了。本发明的吗啡或二乙酰吗啡盐使得医生能把患者归入一个治疗计划中，这是由于能自由组合更少的药物，而且非专业的药物推荐量可能性变得更少了。

本发明的二乙酰吗啡盐使得在治疗中首次可以包括二乙酰吗啡。