[发明专利]新的红霉素衍生物,它们的制备方法及它们作为药物的应用

说明书

本发明涉及新的红霉素衍生物，它们的制备方法以及它们作为药物的应用。

本发明涉及化学式(Ⅰ)的化合物：式中：

X代表CH₂或SO₂基或氧原子，

Y代表(CH₂)_m-(CH=CH)_n(CH₂)_o基，且m+n+o≤8,n=0或1，

Ar代表任选取代的芳基，

W代表氢原子，或氨基甲酸酯官能基式中R”代表任选地取代的含有至多8个碳原子的烷基或芳基，

Z代表氢原子或酸的残基以及它们与这些酸的加成盐。

在与这些酸的加成盐中，可以列举与乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸生成的盐，特别是与硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基磺酸生成的盐。

芳基可以是苯基或萘基。

芳基还可以是取代或未取代的杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基或异吡唑基、吡啶基、咪啶基、哒嗪基或吡嗪基，或吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基。

这些芳基可以含有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素原子、NO₂基、C≡N基、烷基、链烯基或炔基、O-烷基、O-链烯基或O-炔基、S-烷基、S-链烯基或S-炔基和N-烷基、N-链烯基或N-炔基，这些基团含有至多12个任选地被一个或多个卤素原子取代的碳原子、基，式中R_a和R_b相同或不同，它们代表氢原子或含有至多12个碳原子的烷基、基，式中R₃代表含有至多12个碳原子的烷基，或任选取代的芳基或杂芳基、带羧基的芳基、O-芳基或S-芳基或包含一个或多个杂原子的具有5或6节链杂环并任选地被一个或多个下述取代基取代的芳基、O-芳基或S-芳基。

作为优选的杂环基，其中可以列举：和欧洲专利申请487411、596802、676409和680967中所要求的杂环基。这些优选的杂环基可以被一个或多个官能团取代。

更具体地，本发明的内容是式中Z代表氢原子的化学式(Ⅰ)的化合物，W代表氢原子的化学式(Ⅰ)的化合物，X代表CH₂基的化学式(Ⅰ)的化合物，Y代表(CH₂)₃、(CH₂)₄或(CH₂)₅的化学式(Ⅰ)的化合物。

在优选的本发明化合物中，可以列举化学式(Ⅰ)化合物，其中Ar代表杂环芳基，例如像其式中Ar代表在喹啉2个环中的一个和/或另一个环上任选地单取代或多取代的4-喹啉基，尤其可以列举化学式(Ⅰ)化合物，其中Ar代表未取代的4-喹啉基，或者例如化学式(Ⅰ)化合物，其中Ar代表下述任选取代的基团：

在优选的本发明化合物中，自然可以列举下面实施例部分给出制备方法的产品。

通式(Ⅰ)的产品对例如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌之类的革兰氏细菌^具有非常好的抗菌活性。

因此，本发明的化合物可以用作治疗敏感病原菌感染的药物，具体是用作治疗葡萄球菌感染的药物，例如葡萄球菌败血症、面部或皮肤的噁性葡萄球菌病、脓皮病、腐败性或化脓性的伤口、疖、痈、蜂窝织炎、丹毒和痤疮，如原发性的或后-流行性感冒的急性咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓之类的葡萄球菌感染，如急性咽峡炎、耳炎、鼻窦炎、猩红热之类的链球菌感染，如肺炎、支气管炎之类的肺炎球菌感染；布氏杆菌病、白喉、淋球菌病。

本发明的产品抗病原菌感染，如流感嗜血杆菌、立克次氏体属、肺炎支原体、衣原体属、Legionella、尿素原体、弓形体属，或抗支原体属病原菌感染也都是有活性的。

因此，本发明还有一个的目的是如前面所定义的化学式(Ⅰ)的产品，以及它们与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐作为药物，具体是作为抗生素药物。

更具体地，本发明的目的是实施例1或2的产物及其在药学上可接受的盐作为药物，特别是抗生素药物。

本发明还有一个目的是含有至少一种前面定义的药物作为活性组分的药物组合物。

这些组合物可以采用口服、直肠、肠胃道外方式用药，或者采用在皮肤和粘膜上局部涂敷的局部方式用药，但是优选的用药方式是口服。