[发明专利]基于异羟肟酸的胶原酶抑制剂

说明书

本发明涉及可溶性人CD23的抑制剂形成的新的及其在治疗与过量可溶性CD23(s-CD23)生成有关的诸如自身免疫疾病及过敏症病症中的用途。

CD23(低亲核力IgE受体FceRⅡ,Blast2)为表达在成熟细胞变种表面的45kDaⅡ型整合蛋白，所述细胞包括B及T淋巴细胞、巨嗜细胞、自然杀伤细胞、朗格罕氏细胞、单核细胞及血小板(Delespesse等，Adv Immunol,49[1991]149-191)。在嗜酸性细胞上也存在CD23样分子(Grangette等，J Immunol,143[1989]3580-3588)。CD23也与免疫反应的调节作用有关(Delespesse等，Immunol Rev,125[1992]77-79)。人CD23以两种不同调节的异构形式-a及b存在，其区别仅在细胞内的N末端氨基酸上(Yokota等Cell,55[198]6 11-618)。在人中组成a异构体仅在B-淋巴细胞上发现，而由IL 4诱导的b型物在所有能够表达CD23的细胞中都有发现。

已知完整的细胞结合CD23(i-CD23)经过由细胞表面的裂解导致形成许多定义明确的可溶性碎片(s-CD23)，这些碎片是由复杂的系列蛋白水解作用产生的，其机制尚不清楚(Bourget等J BiolChem,269[1994]6927-6930)。尽管尚未证实，但可以推测全部保留与i-CD23所共有的C末端植物凝血素结构域的这些蛋白水解的主要可溶性碎片(Mr37、33、29及25KDa)顺序经37kDa碎片的初始形成而产生(Letellier等J Exp Med,172[1990]693-700)。另一种细胞内分裂的方式产生在C末端区域不同于i-CD23的稳定的16kDa碎片(Grenier-Brosette等Eur J Immu nol,22[1992]1573-1577)。

数种活性归于人的膜结合iCD23，已显示它们在IgE调节中起作用。具体活性包括：a)抗原呈现，b)IgE介导的嗜酸性细胞的细胞毒性，c)B细胞回到淋巴结和脾脏的产生中心d)IgE合成的向下调节(downregulation)(Delespesse等，Adv Immunol,49,[1991]149-191)。三个较大分子量可溶性CD23碎片(Mr37、33及29kDa)具有多功能细胞因子性质(似乎在IgE产生中起主要作用)。因此，s-CD23的过量生成与IgE的过量生成有关，是过敏性疾病例如外因性哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、特应性皮炎及过敏症的证明(Sutton和Gould,Nature,366,[1993]421-428)。

其它源于s-CD23的生物活性包括B细胞生长的刺激及单核细胞介质释放的诱导。这样，已观察到在患B慢性淋巴细胞白血病的患者(Sarfati等Blood,71[1988]94-98)及在患风湿性关节炎的患者(Chomarat等，Arthritis and Rheumatism,36 1993]234-242)的血清中s-CD23浓度的升高。许多文献建议CD23在炎症中起作用。首先，已有报道sCD23结合于细胞外受体，所述受体当激活时与细胞介导的炎症反应有关。因而有报道sCD23直接激活单核细胞TNF、IL-1及IL-6释放(Armant等，第108卷，J.Exp.Med105-1011(1994))。据报道CD23与B2-整联蛋白粘附分子、CD11b及CD11c在单核细胞/巨噬细胞上相互作用(S.Lecoanet-Henchoz等，Immunity,3卷；119-125(1995))，引发NO2，过氧化氢及细胞因子(IL-1、IL-6及TNF)释放。最后，IL-4或IFN诱导CD23的表达以及作为sCD23由人单核细胞释放。膜结合sCD23受体与IgE/抗IgE免疫复合物或抗CD23 mAb的连接激活cAMP和IL-6生成及血栓烷B2生成，证明在炎症中CD23的受体介导的作用。

由于CD23的这些多种性质，抑制s-CD23生成的化合物就应该具有双重作用：a)通过保持i-CD23在B细胞表面的浓度增强IgE合成的负反馈抑制，及b)抑制s-CD23的大分子量可溶性碎片(Mr 37、33及29kDa)的免疫刺激细胞因子活性。此外，CD23裂解的抑制可以减弱sCD23诱导的单核细胞的活性及介质的生成，进而减轻炎症反应。