[发明专利]固体立即释放给药剂型及其制备方法

说明书

本发明涉及固体立即放给药剂型(IR给药剂型)，它含有治疗剂或浓的活性物质特别是具有在水介质中成凝胶特性的与类脂结合的核苷。本发明另外也涉及制备此立即释放剂型的方法。

仅使用药用物质(活性物质)而不制成特定的剂型是极少的。使用辅助物质按常规的制剂制备方法将它们转化为固体立即释放给药剂型是公知的。

通常，立即释放给药剂型应当非常迅速地崩解以达到所要求的活性物质的高的体外溶出速度。给药剂型的快速崩解一方面取决于辅助物质和生产方法的选择而另一方面也取决于活性物质本身的溶出特性。所使用的活性物质在水介质中溶出时通常应当不形成凝胶或类似凝胶的结构以便尽可能排除各活性物质颗粒的相互凝聚。

然而，也有各种具有亲脂性残基的活性物质如具有类脂结合基团的活性物质，使用常规制剂制备方法将它们制成固体立即释放给药剂型时，在水介质中溶出时会形成凝胶或类似凝胶的结构并因此不能达到足够快速的活性物质的体外溶出速度。这一点也适用于含有高浓度活性物质(浓的活性物质)的活性物质的混合物。需要高剂量的整体给药剂型(如片剂)时，这种缺陷变得特别明显，所述效果随活性物质浓度的增加而增加。这些制剂的体外溶出速度以及体内溶出速度和吸收速度比液体给药剂型大大地降低。

本发明范围内，术语“成凝胶的活性物质”可被理解为包括在20℃温度下水体系中以低于20％(w/v％)的浓度形成类似凝胶相的并且由此产生的溶液不显示牛顿流动行为的那些活性物质。那些流体指在给定的温度下通过牛顿方程式t=h·D确定的流动阻力为材料常数的牛顿流体，其中t为剪切应力，D为速度梯度且h表示动力粘度。

例如在下列申请中描述了这类活性物质及其生产方法：WO92/03462,WO 93/16092,WO 93/16091,WO 94/03465,PCT/EP94/02123,DE 4402492,DE 4418690,WO 91/19726,EP 0350287,US 5223263,US 5194654,US 4921951,US 4622392,US 4291024,US 4283394。EP 0350287和US 5223263中描述了抗病毒活性核苷衍生物的类脂衍生物(二酰基甘油核苷)及其在脂质体剂型中的应用。

常常也吸湿的、不稳定的、与许多常规的辅助物质不相容的并且在水介质中具有强烈形成凝胶倾向的活性物质不能制备成固体的快速崩解的给药剂型，甚至加入大量的辅助物质也是如此。活性物质-辅助物质的混合物或者由它产生的给药剂型被引入水释放介质时，在分界相中立即形成高度粘稠的凝胶层，这使得不可能进一步快速溶出。该凝胶层仅非常缓慢地溶解类似于水凝胶材料，因此具有不理想的滞后作用。

尽管这种滞后作用通过用合适的辅助物质稀释而部分补偿，但由于需要大量的辅助物质而导致片剂大小不适应剂量并不再能够制备高剂量活性物质的整体给药剂型。

另外，制剂相同时，体外溶出速度取决于给药剂型的致密度，使得压制的给药剂型(如片剂)不能产生足够的体外溶出速度并且胶囊填充剂型也是如此。另外，以这种方式产生的片剂经常硬度不足并有过度的磨损丢失，使得在生产膜包衣片时由于在所使用的包衣锅中片剂破碎而产生大量损失。

常规的生产方法产生进一步的缺陷。由于用水制粒时要求活性物质在辅助物质中的分散，所以活性物质也与不相容的辅助物质接触并且因此常常不能产生足够高稳定性的给药形式。另外发现由于活性物质的颗粒在湿润介质中快速凝聚形成较大的颗粒单元，所以总是不能保证给药形式中吸湿活性物质的均匀分布。然而，活性物质在药物混合物中与其它辅助物质不能均匀分布是有问题的，因为这样会在进一步制成单剂剂型如片剂或胶囊时导致给药剂型中不同量的活性物质。另外，尽管是相同的制剂组合物和相同的制备步骤，但工业化生产的超出通常变化范围的较大的量的结构使给药的各个剂型的量不同与体外溶出速度不同。然而，关于所需的药物安全性，当开发药物制剂时应当尽可能排除这种危险。

出于所述的原因，以常规方式使用混合、制粒、喷雾干燥、喷雾固化或将活性物质与辅助物质压制颗粒的标准制剂制备方法不可能以单一给药剂型达到具有足够快的体外溶出速度的所需剂量。而且，颗粒的结构对活性物质的稳定性有不利的影响，即以常规方法不可能获得满意的溶液。

所以，本发明的目的是开发改进的在水介质中形成凝胶的活性物质或活性物质的浓缩物的IR给药剂型。

本发明的目的是通过IR给药剂型来完成的，其中成凝胶活性物质或活性物质浓缩物被包在被膜内，该被膜调节相容辅助物质的膨胀，这些辅助物质抑制或补偿凝胶的形成。