[发明专利]制备取代亚磺酰基杂环镁盐的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环化合物镁盐的新方法以及产生的镁盐在医药中的用途。更详细地说，本发明涉及诸如奥美拉唑及其单个对映体的镁盐的取代苯并咪唑镁盐的制备。

发明背景和现有技术

诸如种类名为奥美拉唑、兰索拉唑、pariprazole和leminoprazole的化合物之类的取代苯并咪唑具有的性质使得所述化合物可用作胃酸分泌的抑制剂。该类化合物已知为质子泵或H⁺K⁺ ATP酶抑制剂。有大量的专利和专利申请公开了这类质子泵抑制剂及其制备方法。

工业上一般需要药学活性化合物应该用使产物具有使其适用于药用制剂性质的方法来生产，这些性质诸如在实际生产中易于处理并且贮存稳定性好。

WO 95/01977公开了一种新的奥美拉唑镁盐，它具有的特定结晶度使得该产物适用于药用制剂。制备该新产物的方法包括以下步骤：使奥美拉唑与乙醇化镁反应；从该反应混合物中分离无机盐；使奥美拉唑的镁盐结晶，并分离该产物。该乙醇化镁由需要特殊加工条件的金属镁形成。在该方法中，由于形成诸如氢氧化镁之类的相对不溶性镁盐，使用乙醇化镁构成了潜在困难。由于氢氧化镁胶凝和颗粒极小，这种氢氧化镁过滤是复杂的。该现有技术相当复杂，为水敏感的，并且需要特殊条件。该现有技术也需要三个反应容器和一个分离器形式的大型设备。因此，需要更有效的方法使得生产时间缩短、反应设备更小并相对于容量来说有更高的产率。

本发明提供对WO 95/01977公开的用于制备奥美拉唑和其它取代苯并咪唑的镁盐的方法的改进。EP 94917244.9公开了制备奥美拉唑单个对映体的某些盐(诸如镁盐)的方法及其制备方法。

正如WO 95/01783中讨论的，诸如奥美拉唑镁盐的质子泵抑制剂的镁盐尤其适用于生产药用制剂，诸如片剂。所述镁盐是稳定的，它们可以通过结晶容易地纯化，并且在制剂步骤和方法中易于处理。

发明概述

本发明提供制备含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环，特别是取代苯并咪唑衍生物的镁盐的新方法。该方法与上述专利申请中所述方法相比，相对于容量来说产率高，需要的设备较小，耗时较少，环境温和并且更经济有效。按照该新方法，通过将含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环与弱碱(最好是胺或氨)和镁源(诸如有机或无机镁盐或这类盐的组合)混合，制备含有一个咪唑部分的该取代亚磺酰基杂环的镁盐。用本发明的新方法，避免形成氢氧化镁，例如在奥美拉唑镁盐的制备中。

另一方面，该方法也可以用来制备含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环其它盐，例如多价盐，诸如钙盐。发明详述

本发明提供制备具有式I的含有一个咪唑部分的取代亚磺酰基杂环镁盐的新方法：其中

Ar为或

Z为或

而X为或其中

苯并咪唑部分的苯环内的N是指用R₇-R₁₀取代的碳原子之一可以任选地交换为氮原子，而不具有任何取代基；

R₁、R₂和R₃相同或不同，选自氢、烷基、烷硫基、任选地被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯烷基和苯烷氧基；其中烷基和烷氧基可以是支链或直链的，可以包含诸如环烷基烷氧基(cykloalkylalkoxi)的环烷基。

R₄和R₅相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；

R₆为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；

R₇-R₁₀相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基或相邻的基团R₇-R₁₀形成可以进一步被取代的环结构；

R₁₁为氢或与R₃一起形成亚烷基链，以及

R₁₂和R₁₃相同或不同，选自氢、卤素、烷基或烷氧基，其中烷氧基可以是支链或直链C₁-C₉链，该烷基和烷氧基可以包含环烷基，例如环烷基烷基。